Протокол лечения: амивантамаб (Rybrevant) + карбоплатин + пеметрексед

Амивантамаб (Rybrevant), карбоплатин и пеметрексед — одобренная FDA комбинация химиотерапии и таргетного лечения первой линии при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) с инсерцией в экзоне 20 EGFR.

Амивантамаб (Rybrevant)

• Класс: Биспецифическое моноклональное антитело
• Мишень: EGFR — рецептор эпидермального фактора роста — и MET
• Механизм действия: Связывается с рецепторами EGFR и MET, останавливая рост опухоли и размножение клеток. Активирует иммунные клетки, помогая уничтожать опухолевые клетки.
• Особенности: Эффективен при НМРЛ с инсерцией в экзоне 20 EGFR. Часты инфузионные реакции; необходима премедикация антигистаминным препаратом и стероидом.
• Введение: Внутривенно, еженедельно или раз в две недели в поддерживающий период

Карбоплатин

• Класс: Алкилирующий химиопрепарат, производное платины
• Механизм действия: Формирует сшивки ДНК, останавливая деление клеток и вызывая апоптоз — программируемую клеточную гибель.
• Особенности: Используется как альтернатива цисплатину из-за низкого риска гематологической токсичности. Дозу обычно рассчитывают по AUC — площади под кривой; часто применяют AUC 5.
• Побочные эффекты: Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота и рвота
• Введение: Внутривенная инфузия каждые 21 день

Пеметрексед (Alimta)

• Класс: Антиметаболит — антагонист фолатов
• Механизм действия: Ингибирует внутриклеточные фолатзависимые ферменты, нарушает синтез ДНК и РНК и препятствует размножению клеток.
• Особенности: Обычно используется при неплоскоклеточном НМРЛ. Для уменьшения токсичности назначается вместе с фолиевой кислотой и витамином B12. Рекомендуется премедикация дексаметазоном для снижения риска кожной сыпи.
• Побочные эффекты: Утомляемость, анемия, нейтропения, мукозит, тошнота и рвота
• Введение: Внутривенная инфузия каждые 21 день при индукции и поддерживающем лечении

Цель лечения

У пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с инсерцией в экзоне 20 EGFR:

• Остановить рост опухоли: Амивантамаб блокирует сигнальные пути EGFR и MET, препятствуя росту и размножению опухолевых клеток.
•  Уменьшить опухолевую массу с помощью химиотерапии: Цитотоксические препараты, такие как карбоплатин и пеметрексед, непосредственно убивают раковые клетки, уменьшая объём опухоли.
• Контролировать устойчивые опухоли с помощью таргетной терапии: инсерции в экзоне 20 EGFR устойчивы к классическим ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб. Амивантамаб специально эффективен против этих мутаций.
• Отсрочить прогрессирование и продлить жизнь: В клинических исследованиях тройная комбинация увеличивала выживаемость без прогрессирования и у некоторых пациентов повышала частоту объективного ответа.
• Обеспечить длительный контроль с максимально возможным сохранением качества жизни: Цель — предложить переносимое лечение с учётом общего состояния пациента и контролем побочных эффектов.

Как действует протокол амивантамаб (Rybrevant) + карбоплатин + пеметрексед?

Карбоплатин и пеметрексед — химиопрепараты, предназначенные для замедления роста и уничтожения раковых клеток.

Амивантамаб — моноклональное антитело, связывающееся с рецепторами EGFR — эпидермального фактора роста — и MET — мезенхимально-эпителиального перехода — на поверхности клеток рака лёгкого.

В результате связывания:

• Блокируются пути, передающие раковым клеткам сигналы роста и деления.
• Также облегчается распознавание иммунными клетками, что может обеспечивать уничтожение раковых клеток иммунной системой.

Амивантамаб эффективен при инсерции в экзоне 20 гена EGFR. Эта мутация может быть устойчива к некоторым другим препаратам, направленным на EGFR.

Поэтому перед началом лечения наличие такой мутации можно определить генетическими тестами, одобренными FDA.

Показания к лечению

При распространённом или метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого с инсерцией в экзоне 20 EGFR:

• При впервые установленном диагнозе,
• Без предшествующей системной терапии,
• При наличии инсерции в экзоне 20 EGFR,
• При распространённой болезни стадии IV либо местнораспространённом процессе, не подходящем для радикальной операции,
• Если пациент не подходит для ингибитора PD-(L)1,

Комбинацию амивантамаб + карбоплатин + пеметрексед можно использовать в первой линии.

Когда лечение не подходит

• Отсутствие инсерционной мутации в экзоне 20 EGFR: Это лечение эффективно только при инсерции в экзоне 20 EGFR. Пациенты без молекулярного подтверждения не подходят для протокола.
• Тяжёлая гиперчувствительность — аллергия — в анамнезе: При тяжёлой гиперчувствительности к амивантамабу, карбоплатину или пеметрекседу, например анафилаксии или тяжёлой инфузионной реакции, лечение абсолютно противопоказано.
• Тяжёлая почечная недостаточность: Пеметрексед выводится почками. При клиренсе креатинина <45 mL/мин его применение не рекомендуется.
• Выраженная недостаточность костного мозга: При тяжёлой нейтропении, тромбоцитопении или анемии карбоплатин и пеметрексед рискованны. При активной инфекции, сепсисе и подобных состояниях лечение следует отложить.
• Активное аутоиммунное заболевание или подавление иммунитета: Амивантамаб может оказывать иммуноопосредованное действие. При тяжёлом аутоиммунном заболевании, например волчанке, ревматоидном артрите, миастении, либо иммуносупрессивном лечении необходима осторожность.
• Беременность и грудное вскармливание: Лечение может повредить эмбриону/плоду и противопоказано при беременности и грудном вскармливании. Необходима эффективная контрацепция во время лечения и определённый срок после него.
• Тяжёлые заболевания сердца: Требуется тщательная оценка при тяжёлой застойной сердечной недостаточности, неконтролируемой гипертонии или активной ишемической болезни сердца.

Возмещение стоимости SGK

По состоянию на июль 2025 года комбинация амивантамаб (Rybrevant) + карбоплатин + пеметрексед в Турции ещё не возмещается SGK. Карбоплатин и пеметрексед при соответствующих показаниях покрываются SGK, но амивантамаб — нет.

Интервалы дозирования

Лечение проводят 21-дневными циклами. В первых 4 циклах все препараты вводят вместе — индукционный период; затем продолжают только амивантамаб и пеметрексед — поддерживающий период.

Амивантамаб дозируют по массе тела. При массе менее 80 kg вводят 1050 mg, при 80 kg и более — 1400 mg внутривенно. Первую дозу обычно делят на 2 дня, чтобы уменьшить риск инфузионной реакции. В последующих циклах возможно введение за один день. Во время индукции его вводят каждые 21 день. В поддерживающий период сначала еженедельно, затем раз в две недели.

Карбоплатин — химиопрепарат, дозируемый по площади поверхности тела и функции почек. Обычно вводится внутривенно однократно каждые 21 день в дозе AUC 5. Применяется только в первых 4 циклах — при индукции.

Пеметрексед вводят внутривенно в фиксированной дозе 500 mg/m². При индукции — вместе с карбоплатином и амивантамабом; в поддерживающий период — только с амивантамабом, продолжая введение каждые 21 день.

Ситуации, требующие внимания

Важные риски амивантамаба:

• Инфузионные реакции: Самый частый побочный эффект, особенно при первой дозе. Возможны лихорадка, озноб, падение давления и одышка. Обязательна премедикация антигистаминным, жаропонижающим препаратом и стероидом. Первую инфузию обычно делят на два дня и проводят медленно.
• Кожная сыпь, акнеподобные высыпания: Могут быть связаны с ингибированием EGFR. Обычно возникают на лице и туловище. При необходимости назначают местное или системное лечение.
• Гипомагниемия и другие нарушения электролитного баланса: Следует контролировать магний, калий и кальций сыворотки и при необходимости восполнять их.
• Лёгочная токсичность — редко: При новых симптомах, например кашле или одышке, необходимо обследование на интерстициальное заболевание лёгких.

Важные риски карбоплатина:

• Подавление костного мозга: Нейтропения, анемия и тромбоцитопения — среди самых частых побочных эффектов. Необходим частый общий анализ крови. При необходимости дозу уменьшают или делают перерыв.
• Функция почек: Хотя риск нефротоксичности меньше, функцию почек необходимо контролировать.
• Расчёт дозы по AUC: Нужно точно определить GFR и тщательно рассчитать дозу.

Важные риски пеметрекседа:

• Мукозит, утомляемость, гематологическая токсичность: Частые побочные эффекты. Фолиевая кислота и витамин B12 могут уменьшать токсичность.
• Премедикация обязательна: До и после лечения вводят кортикостероид — дексаметазон. Фолиевую кислоту и витамин B12 следует начать за 7 дней до лечения и продолжать во время него. При нарушении функции почек препарат противопоказан: клиренс креатинина <45 mL/мин.

Общее клиническое наблюдение:

• Следует регулярно оценивать функциональный статус ECOG.
• При побочных эффектах, особенно токсичности степени 3 и выше, возможно решение о снижении дозы, отсрочке или отмене.
• Не применять при беременности и грудном вскармливании. Рекомендуется эффективная контрацепция.
• Перед каждым циклом следует оценивать электролиты и показатели функции почек и печени.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты комбинации амивантамаб (Rybrevant) + карбоплатин + пеметрексед при раке лёгкого основаны на наблюдениях клинических исследований. У каждого препарата есть собственный профиль, однако для тройной комбинации распространены следующие явления:

• Снижение числа белых клеток крови — лейкопения, 59%
• Покраснение, отёк и изменение цвета ногтей, 56%
• Кожная сыпь, 54%
• Снижение числа красных клеток крови — анемия, 50%
• Инфузионная реакция, 42%
• Запор, 40%
• Тошнота, 36%
• Снижение числа тромбоцитов, 36%
• Снижение аппетита, 36%
• Акнеподобная сыпь, 31%
• Отёки рук и ног — периферический отёк, 30%
• Язвы и воспаление во рту — мукозит, 25%
• Диарея, 21%
• Рвота, 21%
• Слабость, упадок сил, 20%
• Лихорадка, 16%
• Утомляемость, 15%
• Кашель, 14%
• Фебрильная нейтропения — лихорадка + низкое число белых клеток, 3%