پروتکل آمیوانتاماب (Rybrevant) + کاربوپلاتین + پمترکسد

رژیم آمیوانتاماب (Rybrevant)، کاربوپلاتین و پمترکسد، ترکیب شیمی‌درمانی و درمان هدفمندِ مورد تأیید FDA برای خط نخست در بیماران سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته با جهش درج اگزون 20 ژن EGFR است.

آمیوانتاماب (Rybrevant)

• رده: پادتن مونوکلونال دوویژه
• هدف: EGFR، گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی، و MET
• سازوکار اثر: با اتصال به گیرنده‌های EGFR و MET، رشد تومور و تکثیر سلولی را متوقف می‌کند. با فعال کردن سلول‌های ایمنی، به نابودی سلول‌های تومور کمک می‌کند.
• ویژگی‌ها: در بیماران NSCLC دارای جهش درج اگزون 20 ژن EGFR مؤثر است. واکنش انفوزیون شایع است و پیش‌دارو با آنتی‌هیستامین و استروئید لازم دارد.
• تجویز: وریدی (IV)، هفتگی یا هر دو هفته در دورهٔ نگهدارنده

کاربوپلاتین

• رده: داروی شیمی‌درمانی آلکیله‌کنندهٔ مشتق پلاتین
• سازوکار اثر: با ایجاد پیوند عرضی در DNA، تقسیم سلول را متوقف و آپوپتوز، یا مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی، ایجاد می‌کند.
• ویژگی‌ها: به دلیل خطر کمتر سمیت خونی، جایگزین سیس‌پلاتین استفاده می‌شود. محاسبهٔ دوز معمولاً بر اساس AUC، مساحت زیر منحنی، است و AUC 5 شایع است.
• عوارض: نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، کم‌خونی، تهوع و استفراغ
• تجویز: انفوزیون وریدی هر 21 روز

پمترکسد (Alimta)

• رده: آنتی‌متابولیت، آنتاگونیست فولات
• سازوکار اثر: با مهار آنزیم‌های وابسته به فولات درون سلول، ساخت DNA و RNA را مختل و از تکثیر سلولی جلوگیری می‌کند.
• ویژگی‌ها: معمولاً در NSCLC غیرسنگفرشی استفاده می‌شود. برای کاهش سمیت، همراه اسید فولیک و ویتامین B12 داده می‌شود. پیش‌دارو با دگزامتازون برای کاهش خطر بثورات پوستی توصیه می‌شود.
• عوارض: خستگی، کم‌خونی، نوتروپنی، التهاب مخاط، تهوع و استفراغ
• تجویز: انفوزیون وریدی هر 21 روز، در دورهٔ القایی و نگهدارنده

هدف درمان

در بیماران سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته با جهش درج اگزون 20 ژن EGFR:

• توقف رشد تومور: آمیوانتاماب با مهار مسیرهای پیام‌رسانی EGFR و MET، رشد و تکثیر سلول‌های تومور را متوقف می‌کند.
•  کاهش بار تومور با شیمی‌درمانی: هدف، کوچک کردن تودهٔ تومور با نابودی مستقیم سلول‌های سرطانی توسط داروهای سیتوتوکسیک مانند کاربوپلاتین و پمترکسد است.
• کنترل تومور مقاوم با درمان هدفمند: جهش درج اگزون 20 ژن EGFR به مهارکننده‌های معمول EGFR، مانند ارلوتینیب و جفیتینیب، مقاوم است. آمیوانتاماب علیه این جهش‌ها اثربخشی اختصاصی دارد.
• به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری و افزایش بقا: این ترکیب سه‌دارویی در مطالعات بالینی بقای بدون پیشرفت را طولانی کرده و در برخی بیماران میزان پاسخ عینی را افزایش داده است.
• کنترل طولانی‌مدت با حفظ هرچه بیشتر کیفیت زندگی: هدف، ارائهٔ درمان قابل‌تحمل متناسب با حال عمومی بیمار، همراه با پیگیری عوارض است.

پروتکل آمیوانتاماب (Rybrevant) + کاربوپلاتین + پمترکسد چگونه اثر می‌کند؟

کاربوپلاتین و پمترکسد داروهای شیمی‌درمانی برای کند کردن رشد و نابودی سلول‌های سرطانی هستند.

آمیوانتاماب پادتن مونوکلونالی است که به EGFR، گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی، و MET، گذار مزانشیمی‌اپی‌تلیالی، در سطح سلول‌های سرطان ریه متصل می‌شود.

در نتیجهٔ این اتصال:

• مسیرهای پیام‌دهندهٔ رشد و تقسیم سلول سرطانی مهار می‌شوند.
• همچنین شناسایی توسط سلول‌های ایمنی آسان‌تر و نابودی سلول‌های سرطانی توسط دستگاه ایمنی ممکن می‌شود.

آمیوانتاماب در بیماران دارای جهش درج اگزون 20 ژن EGFR مؤثر است. این جهش ممکن است به بعضی داروهای دیگر هدف‌گیرندهٔ EGFR مقاوم باشد.

بنابراین پیش از درمان، با آزمایش ژنتیکی مورد تأیید FDA می‌توان وجود این جهش را در بیمار مشخص کرد.

موارد کاربرد درمان

در سرطان ریهٔ سلول غیرکوچک غیرسنگفرشی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش درج اگزون 20 ژن EGFR:

• تشخیص تازه،
• بدون درمان سیستمیک قبلی،
• دارای جهش درج اگزون 20 ژن EGFR،
• مرحلهٔ پیشرفته، IV، یا بیماری موضعی پیشرفته نامناسب برای جراحی با هدف درمان قطعی،
• و نامناسب بودن برای مهارکنندهٔ PD-(L)1،

می‌توان ترکیب آمیوانتاماب + کاربوپلاتین + پمترکسد را در خط نخست استفاده کرد.

شرایط نامناسب برای درمان

• افراد بدون جهش درج اگزون 20 ژن EGFR: این درمان تنها در بیماران دارای جهش درج اگزون 20 ژن EGFR مؤثر است. افراد بدون تأیید مولکولی برای این پروتکل مناسب نیستند.
• سابقهٔ حساسیت شدید: در بیماران دارای سابقهٔ حساسیت شدید، مانند آنافیلاکسی یا واکنش انفوزیون شدید، به آمیوانتاماب، کاربوپلاتین یا پمترکسد، مطلقاً منع مصرف دارد.
• نارسایی شدید کلیه: پمترکسد از راه کلیه دفع می‌شود. مصرف آن در کلیرانس کراتینین <45 mL/min توصیه نمی‌شود.
• نارسایی پیشرفتهٔ مغز استخوان: در نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی یا کم‌خونی شدید، مصرف کاربوپلاتین و پمترکسد پرخطر است. در عفونت فعال یا سپسیس، درمان باید به تعویق بیفتد.
• بیماری خودایمنی فعال یا سرکوب ایمنی: آمیوانتاماب ممکن است اثرات ایمنی‌واسطه داشته باشد. در افراد دارای بیماری خودایمنی جدی، مانند لوپوس، آرتریت روماتوئید یا میاستنی گراویس، یا دریافت‌کنندگان داروهای سرکوب ایمنی، باید احتیاط کرد.
• بارداری و شیردهی: این درمان ممکن است به رویان یا جنین آسیب بزند. در بارداری و شیردهی منع مصرف دارد. پیشگیری مؤثر از بارداری ضروری است و باید در طول درمان و مدت مشخصی پس از آن ادامه یابد.
• بیماری جدی قلبی: در نارسایی احتقانی شدید قلب، پرفشاری خون کنترل‌نشده یا بیماری ایسکمیک فعال قلب، ارزیابی دقیق لازم است.

وضعیت پرداخت SGK

ترکیب آمیوانتاماب (Rybrevant) + کاربوپلاتین + پمترکسد تا ژوئیهٔ 2025 هنوز در ترکیه تحت پوشش بازپرداخت SGK نیست. کاربوپلاتین و پمترکسد در موارد مصرف مناسب تحت پوشش‌اند، اما آمیوانتاماب نیست.

دامنهٔ دوز

درمان در چرخه‌های 21 روزه انجام می‌شود. در 4 چرخهٔ نخست، همهٔ داروها همراه داده می‌شوند، در دورهٔ القایی؛ سپس فقط آمیوانتاماب و پمترکسد در دورهٔ نگهدارنده ادامه می‌یابند.

آمیوانتاماب، بر اساس وزن بیمار دوزبندی می‌شود. در وزن کمتر از 80 kg، مقدار 1050 mg و در وزن 80 kg یا بیشتر، مقدار 1400 mg وریدی (IV) داده می‌شود. دوز نخست معمولاً برای کاهش خطر واکنش انفوزیون به 2 روز تقسیم می‌شود. در چرخه‌های بعد می‌توان در یک روز داد. در القا هر 21 روز تجویز می‌شود؛ در نگهدارنده ابتدا هفتگی و سپس هر دو هفته ادامه می‌یابد.

کاربوپلاتین، بر اساس سطح بدن و عملکرد کلیه دوزبندی می‌شود. معمولاً با AUC 5، هر 21 روز یک دوز وریدی داده می‌شود. فقط در 4 چرخهٔ نخست، یعنی دورهٔ القایی، تجویز می‌شود.

پمترکسد، با دوز ثابت 500 mg/m² وریدی (IV) داده می‌شود. در دورهٔ القایی با کاربوپلاتین و آمیوانتاماب و در نگهدارنده فقط با آمیوانتاماب، هر 21 روز ادامه می‌یابد.

موارد نیازمند توجه

خطرهای مهم آمیوانتاماب:

• واکنش‌های انفوزیون: شایع‌ترین عارضه‌اند، به‌ویژه در نخستین دوز. ممکن است تب، لرز، افت فشار و تنگی نفس ایجاد شود. پیش‌دارو شامل آنتی‌هیستامین، تب‌بر و استروئید ضروری است. انفوزیون نخست معمولاً به دو روز تقسیم و آهسته داده می‌شود.
• بثورات پوستی و آکنه‌مانند: می‌توانند ناشی از مهار EGFR باشند و معمولاً در صورت و تنه‌اند. در صورت نیاز درمان موضعی یا سیستمیک داده می‌شود.
• کاهش منیزیم و دیگر اختلال‌های الکترولیت: منیزیم، پتاسیم و کلسیم سرم باید پایش و در صورت نیاز جایگزین شوند.
• سمیت ریوی، نادر: اگر علائم تازه مانند سرفه یا تنگی نفس وجود دارد، باید از نظر بیماری بینابینی ریه ارزیابی شود.

خطرهای مهم کاربوپلاتین:

• سرکوب مغز استخوان: نوتروپنی، کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی از شایع‌ترین عوارض‌اند. شمارش کامل خون باید مکرر بررسی شود. در صورت نیاز دوز کاهش می‌یابد یا وقفه داده می‌شود.
• عملکرد کلیه: اگرچه سمیت کلیوی کمتر است، عملکرد کلیه باید پیگیری شود.
• محاسبهٔ دوز با AUC: GFR باید درست اندازه‌گیری و محاسبهٔ دوز با دقت انجام شود.

خطرهای مهم پمترکسد:

• موکوزیت، خستگی و سمیت خونی: عوارض شایع‌اند. اسید فولیک و ویتامین B12 می‌توانند سمیت را کاهش دهند.
• پیش‌دارو ضروری است: پیش و پس از درمان، کورتیکواستروئید، یعنی دگزامتازون، داده می‌شود. اسید فولیک و مکمل B12 باید از 7 روز پیش از درمان آغاز و در طول آن ادامه یابند. در اختلال عملکرد کلیه، با کلیرانس کراتینین <45 mL/min، منع مصرف دارد.

از نظر پیگیری عمومی بالینی:

• وضعیت عملکردی ECOG باید منظم ارزیابی شود.
• با ایجاد عوارض، به‌ویژه سمیت درجهٔ 3 یا بالاتر، می‌توان دربارهٔ کاهش دوز، تأخیر یا قطع تصمیم گرفت.
• در بارداری و شیردهی نباید استفاده شود. پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه می‌شود.
• الکترولیت‌ها و آزمایش عملکرد کلیه و کبد باید پیش از هر دوره ارزیابی شوند.

عوارض

شایع‌ترین عوارض ترکیب آمیوانتاماب (Rybrevant) + کاربوپلاتین + پمترکسد در سرطان ریه بر داده‌های مشاهده‌شده در مطالعات بالینی استوارند. هر دارو عوارض اختصاصی دارد، اما عوارض شایع ترکیب سه‌دارویی عبارت‌اند از:

• کاهش گلبول‌های سفید، لکوپنی %59
• قرمزی، تورم و تغییر رنگ ناخن %56
• بثورات پوستی %54
• کاهش گلبول قرمز، کم‌خونی %50
• واکنش انفوزیون %42
• یبوست %40
• تهوع %36
• کاهش پلاکت %36
• بی‌اشتهایی %36
• بثورات آکنه‌مانند %31
• تورم دست و پا، ادم محیطی %30
• زخم و التهاب دهان، موکوزیت %25
• اسهال %21
• استفراغ %21
• ضعف و بی‌حالی %20
• تب %16
• خستگی %15
• سرفه %14
• نوتروپنی تب‌دار، تب + کاهش گلبول سفید %3