Amivantamab (Rybrevant) + karboplatin + pemetreksed müalicə protokolu

Amivantamab (Rybrevant), karboplatin və pemetreksed rejimi EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası pozitiv, irəliləmiş qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAX) xəstələrində tətbiq olunan, FDA təsdiqli birinci xətt kimyaterapiya və hədəfə yönələn müalicə kombinasiyasıdır.

Amivantamab (Rybrevant)

• Sinfi: Bispesifik monoklonal anticisim
• Hədəf: EGFR (epidermal böyümə faktoru reseptoru) və MET
• Təsir mexanizmi: EGFR və MET reseptorlarına bağlanaraq şiş böyüməsini və hüceyrə çoxalmasını dayandırır. İmmun hüceyrələri aktivləşdirərək şiş hüceyrələrini məhv etməyə kömək edir.
• Xüsusiyyətləri: EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyan QKHAX xəstələrində təsirlidir. İnfuziya reaksiyaları tez-tez rast gəlinir; antihistamin və steroidlə premedikasiya lazımdır.
• Tətbiq: Venadaxili (IV), həftəlik və ya hər iki həftədən bir (saxlayıcı dövrdə)

Karboplatin

• Sinfi: Platin törəməsi olan alkilləşdirici kimyaterapiya preparatı
• Təsir mexanizmi: DNT-də çarpaz rabitələr yaradaraq hüceyrə bölünməsini dayandırır və apoptoza (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə) səbəb olur.
• Xüsusiyyətləri: Aşağı hematoloji toksiklik riski səbəbindən sisplatinə alternativ kimi istifadə olunur. Doza adətən AUC-yə (əyri altındakı sahəyə) əsasən hesablanır (AUC 5 tez-tez istifadə olunur).
• Yan təsirlər: Neytropeniya, trombositopeniya, anemiya, ürəkbulanma–qusma
• Tətbiq: Hər 21 gündən bir IV infuziya

Pemetreksed (Alimta)

• Sinfi: Antimetabolit (folat antaqonisti)
• Təsir mexanizmi: Hüceyrədaxili folatdan asılı fermentləri inhibə edərək DNT və RNT sintezini pozur, hüceyrə çoxalmasına mane olur.
• Xüsusiyyətləri: Adətən qeyri-yastıhüceyrəli QKHAX-də istifadə olunur. Toksikliyi azaltmaq üçün fol turşusu və B12 vitamini ilə birlikdə verilir. Deksametazon premedikasiyası tövsiyə olunur (dəri səpgisi riskini azaltmaq üçün).
• Yan təsirlər: Yorğunluq, anemiya, neytropeniya, mukozit, ürəkbulanma–qusma
• Tətbiq: Hər 21 gündən bir IV infuziya (induksiya və saxlayıcı dövrdə)

Müalicənin məqsədi

EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyan, irəliləmiş qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAX) olanlarda:

• Şişin böyüməsini dayandırmaq: Amivantamab EGFR və MET siqnal yollarını bloklayaraq şiş hüceyrələrinin böyümə və çoxalmasına mane olur.
•  Kimyaterapiya ilə şiş yükünü azaltmaq: Karboplatin və pemetreksed kimi sitotoksik dərmanlarla birbaşa xərçəng hüceyrələrini öldürərək kütləni kiçiltmək hədəflənir.
• Hədəfə yönələn müalicə ilə rezistent şişləri nəzarətə almaq: EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası klassik EGFR inhibitorlarına (erlotinib, gefitinib və s.) davamlıdır. Amivantamab bu mutasiyalara qarşı xüsusi təsirlidir.
• Xəstəliyin proqressiyasını gecikdirmək və sağqalımı uzatmaq: Bu üçlü kombinasiya klinik tədqiqatlarda proqressiyasız sağqalımı uzatmış, bəzi xəstələrdə obyektiv cavab faizini artırmışdır.
• Həyat keyfiyyətini mümkün qədər qoruyaraq uzunmüddətli nəzarət əldə etmək: Yan təsirləri izləməklə ümumi vəziyyətə uyğun, xəstənin dözə biləcəyi müalicə təqdim etmək hədəflənir.

Amivantamab (Rybrevant) + karboplatin + pemetreksed protokolu necə təsir göstərir?

Karboplatin və pemetreksed xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini ləngitmək və onları öldürmək üçün hazırlanmış kimyaterapiya dərmanlarıdır.

Amivantamab ağciyər xərçəngi hüceyrələrinin səthindəki EGFR (epidermal böyümə faktoru reseptoru) və MET (mezenximal-epitelial keçid) reseptorlarına bağlanan monoklonal anticisimdir.

Bu bağlanma nəticəsində:

• Xərçəng hüceyrələrinə böyümə və bölünmə siqnalı verən yollar bloklanır.
• İmmun hüceyrələrin onları tanıması da asanlaşır və immun sistem xərçəng hüceyrələrini məhv edə bilir.

Amivantamab EGFR genində ekzon 20 insersiya mutasiyası olan xəstələrdə təsirlidir. Bu mutasiya EGFR-ni hədəfləyən bəzi digər dərmanlara rezistent ola bilər.

Buna görə müalicədən əvvəl FDA təsdiqli genetik testlərlə xəstənin bu mutasiyanı daşıyıb-daşımadığı müəyyənləşdirilə bilər.

Müalicə göstərişi

İrəliləmiş və ya metastatik EGFR ekzon 20 insersiya pozitiv, qeyri-yastıhüceyrəli qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi xəstələrində:

• Yeni diaqnoz qoyulmuş,
• Sistemik müalicə almamış,
• EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyan,
• İrəliləmiş (IV mərhələ) və ya yerli irəliləmiş, sağaldıcı cərrahiyyəyə uyğun olmayan,
• PD-(L)1 inhibitoruna uyğun olmayan xəstələrdə,

Birinci xətt kimi amivantamab + karboplatin + pemetreksed kombinasiyası istifadə oluna bilər.

Müalicəyə uyğun olmayan vəziyyətlər

• EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası olmayan xəstələr: Bu müalicə yalnız EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyası daşıyanlarda təsirlidir. Molekulyar testlə təsdiqlənməmiş xəstələr bu protokola uyğun deyil.
• Ciddi hiperhəssaslıq (allergiya) tarixçəsi: Amivantamab, karboplatin və ya pemetreksedə ciddi hiperhəssaslıq (anafilaksiya, ağır infuziya reaksiyası) tarixçəsi olanlarda qəti əks-göstərişdir.
• Ağır böyrək çatışmazlığı: Pemetreksed böyrəklərlə xaric edilir. Kreatinin klirensi <45 mL/dəq olanlarda istifadəsi tövsiyə olunmur.
• Ağır sümük iliyi çatışmazlığı: Ağır neytropeniya, trombositopeniya və ya anemiyada karboplatin və pemetreksed risklidir. Aktiv infeksiya, sepsis kimi hallarda müalicə təxirə salınmalıdır.
• Aktiv autoimmun xəstəlik və ya immunosupressiya: Amivantamab immun mənşəli təsirlər göstərə bilər. Ciddi autoimmun xəstəliyi (məsələn, lupus, revmatoid artrit, miasteniya gravis) olan və ya immunosupressiv müalicə alanlarda ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Bu müalicə embriona/dölə zərər verə bilər. Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma zamanı əks-göstərişdir. Effektiv kontrasepsiya vacibdir (müalicə zamanı və sonrasında müəyyən müddət davam etməlidir).
• Ciddi ürək xəstəlikləri: Ağır durğunluqlu ürək çatışmazlığı, nəzarətsiz hipertoniya və ya aktiv işemik ürək xəstəliyində diqqətli qiymətləndirmə lazımdır.

SGK ödəniş vəziyyəti

Amivantamab (Rybrevant) + karboplatin + pemetreksed kombinasiyasının xərcləri 2025-ci ilin iyulu etibarilə Türkiyədə hələ SGK tərəfindən qarşılanmır. Karboplatin və pemetreksed uyğun göstərişlərlə SGK təminatına daxildir, amivantamab isə deyil.

Dozalama aralığı

Müalicə 21 günlük kurslarla tətbiq edilir. İlk 4 kursda bütün dərmanlar birlikdə verilir (induksiya dövrü), sonra yalnız amivantamab və pemetreksedlə davam olunur (saxlayıcı dövr).

Amivantamab xəstənin çəkisinə görə dozalanır. Çəkisi 80 kg-dan az olanlara 1050 mg, 80 kg və daha çox olanlara 1400 mg venadaxili (IV) verilir. İlk doza infuziya reaksiyası riskini azaltmaq üçün adətən 2 günə bölünür. Sonrakı kurslarda bir gündə verilə bilər. İnduksiya dövründə hər 21 gündən bir tətbiq edilir. Saxlayıcı dövrdə isə əvvəl həftədə bir, sonra hər iki həftədən bir davam etdirilir.

Karboplatin bədən səthinin sahəsinə və böyrək funksiyasına görə dozalanan kimyaterapiya dərmanıdır. Adətən AUC 5 dozada hər 21 gündən bir tək doza olaraq venadaxili verilir. Yalnız ilk 4 kursda (induksiya dövründə) tətbiq olunur.

Pemetreksed sabit 500 mg/m² dozada venadaxili (IV) verilir. İnduksiyada karboplatin və amivantamabla, saxlayıcı dövrdə yalnız amivantamabla birlikdə hər 21 gündən bir davam etdirilir.

Diqqət tələb edən vəziyyətlər

Amivantamabla bağlı əsas risklər:

• İnfuziya reaksiyaları: Ən çox rast gəlinən yan təsirdir (xüsusilə ilk dozada). Qızdırma, titrəmə, təzyiqin enməsi, təngnəfəslik yarana bilər. Premedikasiya (antihistamin, qızdırmasalıcı və steroid) vacibdir. İlk infuziya adətən iki günə bölünərək yavaş verilir.
• Dəri səpgisi, akneyəbənzər səpgi: EGFR inhibitorları ilə əlaqəli yarana bilər. Adətən üz və gövdədə olur. Lazım gəldikdə yerli və ya sistemik müalicə verilir.
• Hipomaqnezemiya və digər elektrolit pozuntuları: Serumda maqnezium, kalium və kalsium izlənməli, lazım gəldikdə əvəzetmə aparılmalıdır.
• Ağciyər toksikliyi (nadir): Öskürək, təngnəfəslik kimi yeni simptomlar varsa interstisial ağciyər xəstəliyi baxımından qiymətləndirilməlidir.

Karboplatinlə bağlı əsas risklər:

• Sümük iliyinin basqılanması: Neytropeniya, anemiya, trombositopeniya ən çox rast gəlinən yan təsirlərdəndir. Qanın ümumi analizi tez-tez izlənməlidir. Lazım gəldikdə doza azaldılır və ya fasilə verilir.
• Böyrək funksiyaları: Nefrotoksiklik riski daha az olsa da böyrək funksiyası izlənməlidir.
• Dərman dozasının AUC üzrə hesablanması: GFR düzgün ölçülməli, doza diqqətlə hesablanmalıdır.

Pemetreksedlə bağlı əsas risklər:

• Mukozit, yorğunluq, hematoloji toksiklik: Tez-tez rast gəlinən yan təsirlərdir. Fol turşusu və B12 vitamini toksikliyi azalda bilər.
• Premedikasiya vacibdir: Müalicədən əvvəl və sonra kortikosteroid (deksametazon) verilir. Fol turşusu və B12 əlavəsi müalicədən 7 gün əvvəl başlanmalı, müalicə boyu davam etməlidir. Böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə əks-göstərişdir (kreatinin klirensi <45 mL/dəq).

Ümumi klinik müşahidə baxımından:

• Funksional vəziyyət (ECOG) müntəzəm qiymətləndirilməlidir.
• Yan təsir yarandıqda (xüsusilə 3-cü və daha yüksək dərəcəli toksiklikdə) dozanı azaltmaq, gecikdirmək və ya dayandırmaq qərarı verilə bilər.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma dövründə istifadə olunmamalıdır. Effektiv kontrasepsiya tövsiyə edilir.
• Hər kursdan əvvəl elektrolitlər, böyrək və qaraciyər funksional testləri qiymətləndirilməlidir.

Yan təsirlər

Amivantamab (Rybrevant) + karboplatin + pemetreksed kombinasiyasının ağciyər xərçəngində ən çox rast gəlinən yan təsirləri klinik tədqiqat məlumatlarına əsaslanır. Hər dərmanın özünəməxsus yan təsirləri olsa da, bu üçlü rejimdə geniş yayılmış təsirlər bunlardır:

• Ağ qan hüceyrələrinin azalması (leykopeniya) %59
• Dırnaqlarda qızartı, şişkinlik, rəng dəyişikliyi %56
• Dəri səpgisi %54
• Qırmızı qan hüceyrələrinin azalması (anemiya) %50
• İnfuziya reaksiyası %42
• Qəbizlik %40
• Ürəkbulanma %36
• Trombositlərin azalması %36
• İştahasızlıq %36
• Akneyəbənzər (akneiform) səpgi %31
• Qol və ayaqlarda şişkinlik (periferik ödem) %30
• Ağız yarası və iltihabı (mukozit) %25
• İshal %21
• Qusma %21
• Halsızlıq, zəiflik %20
• Qızdırma %16
• Yorğunluq %15
• Öskürək %14
• Neytropenik qızdırma (qızdırma + aşağı ağ qan hüceyrəsi sayı) %3