ამივანტამაბი (Rybrevant) + კარბოპლატინი + პემეტრექსედი: მკურნალობის პროტოკოლი

ამივანტამაბის (Rybrevant), კარბოპლატინისა და პემეტრექსედის სქემა FDA-ის მიერ დამტკიცებული პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიისა და სამიზნე მკურნალობის კომბინაციაა ფილტვის შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) მქონე პაციენტებისთვის, რომელთა სიმსივნეში EGFR Exon 20-ის ინსერციული მუტაცია გამოვლინდა.

ამივანტამაბი (Rybrevant)

• კლასი: ბისპეციფიკური მონოკლონური ანტისხეული
• სამიზნე: EGFR — ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი — და MET
• მოქმედების მექანიზმი: EGFR და MET რეცეპტორებთან შეკავშირებით სიმსივნის ზრდასა და უჯრედების გამრავლებას აჩერებს. იმუნური უჯრედების გააქტიურებით სიმსივნური უჯრედების განადგურებას უწყობს ხელს.
• თავისებურებები: ეფექტიანია EGFR exon 20-ის ინსერციული მუტაციის მქონე NSCLC პაციენტებში. ინფუზიური რეაქციები ხშირია; საჭიროა პრემედიკაცია ანტიჰისტამინური პრეპარატითა და სტეროიდით.
• შეყვანა: ინტრავენურად (IV), ყოველკვირეულად ან ყოველ ორ კვირაში — შემანარჩუნებელ პერიოდში

კარბოპლატინი

• კლასი: პლატინის წარმოებული მაალკილირებელი ქიმიოთერაპიული პრეპარატი
• მოქმედების მექანიზმი: DNA-ში ჯვარედინი ბმების წარმოქმნით უჯრედების დაყოფას აჩერებს და აპოპტოზს — უჯრედის პროგრამირებულ სიკვდილს — იწვევს.
• თავისებურებები: დაბალი ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკის გამო ცისპლატინის ალტერნატივად გამოიყენება. დოზა ჩვეულებრივ AUC-ის — მრუდქვეშა ფართობის — მიხედვით გამოითვლება; ხშირად გამოიყენება AUC 5.
• გვერდითი მოვლენები: ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია, გულისრევა-ღებინება
• შეყვანა: IV ინფუზია ყოველ 21 დღეში

პემეტრექსედი (Alimta)

• კლასი: ანტიმეტაბოლიტი — ფოლატის ანტაგონისტი
• მოქმედების მექანიზმი: უჯრედშიდა ფოლატდამოკიდებული ფერმენტების ინჰიბირებით DNA-ისა და RNA-ის სინთეზს არღვევს და უჯრედების გამრავლებას აფერხებს.
• თავისებურებები: ჩვეულებრივ გამოიყენება არაბრტყელუჯრედოვანი NSCLC-ის დროს. ტოქსიკურობის შესამცირებლად ფოლიუმის მჟავასა და B12 ვიტამინთან ერთად ინიშნება. კანის გამონაყარის რისკის შესამცირებლად რეკომენდებულია დექსამეტაზონის პრემედიკაცია.
• გვერდითი მოვლენები: დაღლილობა, ანემია, ნეიტროპენია, მუკოზიტი, გულისრევა-ღებინება
• შეყვანა: IV ინფუზია ყოველ 21 დღეში — ინდუქციისა და შემანარჩუნებელ პერიოდში

მკურნალობის მიზანი

EGFR Exon 20-ის ინსერციული მუტაციის მქონე ფილტვის შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) პაციენტებში:

• სიმსივნის ზრდის შეჩერება: ამივანტამაბი EGFR და MET სასიგნალო გზების ბლოკადით სიმსივნური უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას აფერხებს.
•  სიმსივნური ტვირთის შემცირება ქიმიოთერაპიით: კარბოპლატინისა და პემეტრექსედის მსგავსი ციტოტოქსიკური წამლების მიერ კიბოს უჯრედების პირდაპირი განადგურებით სიმსივნის ზომის შემცირებაა მიზანი.
• რეზისტენტული სიმსივნეების კონტროლი სამიზნე მკურნალობით: EGFR exon 20-ის ინსერციული მუტაცია კლასიკური EGFR ინჰიბიტორებისადმი — ერლოტინიბი, გეფიტინიბი და სხვ. — რეზისტენტულია. ამივანტამაბი ამ მუტაციების წინააღმდეგ განსაკუთრებით ეფექტიანია.
• დაავადების პროგრესირების გადავადება და სიცოცხლის გახანგრძლივება: კლინიკურ კვლევებში ამ სამმაგმა კომბინაციამ პროგრესირების გარეშე გადარჩენა გაახანგრძლივა და ზოგ პაციენტში ობიექტური პასუხის სიხშირე გაზარდა.
• ხანგრძლივი კონტროლი ცხოვრების ხარისხის შეძლებისდაგვარად შენარჩუნებით: გვერდითი მოვლენების მონიტორინგით მიზანია პაციენტის ზოგად მდგომარეობაზე მორგებული, ასატანი მკურნალობის შეთავაზება.

როგორ მოქმედებს ამივანტამაბი (Rybrevant) + კარბოპლატინი + პემეტრექსედის პროტოკოლი?

კარბოპლატინი და პემეტრექსედი ქიმიოთერაპიული წამლებია, რომლებიც კიბოს უჯრედების ზრდის შენელებისა და მათი განადგურებისთვის შეიქმნა.

ამივანტამაბი მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც ფილტვის კიბოს უჯრედების ზედაპირზე არსებულ EGFR — ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორს — და MET — მეზენქიმურ-ეპითელურ გარდასვლასთან დაკავშირებულ — რეცეპტორებს უკავშირდება.

ამ შეკავშირების შედეგად:

• იბლოკება კიბოს უჯრედების ზრდისა და დაყოფის სასიგნალო გზები;
• გარდა ამისა, კიბოს უჯრედების ამოცნობა იმუნური უჯრედებისთვის მარტივდება, რაც იმუნური სისტემის მიერ მათ განადგურებას შეიძლება დაეხმაროს.

ამივანტამაბი ეფექტიანია EGFR გენის exon 20-ის ინსერციული მუტაციის მქონე პაციენტებში. ეს მუტაცია შეიძლება EGFR-ზე მიმართული ზოგი სხვა წამლისადმი რეზისტენტული იყოს.

ამიტომ მკურნალობამდე FDA-ის მიერ დამტკიცებული გენეტიკური ტესტებით შეიძლება დადგინდეს, აქვს თუ არა პაციენტს ეს მუტაცია.

მკურნალობის ჩვენება

EGFR Exon 20-ის ინსერციის მქონე ფილტვის შორსწასული ან მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პაციენტებში:

• ახლად დასმული დიაგნოზით;
• წინარე სისტემური მკურნალობის გარეშე;
• EGFR Exon 20-ის ინსერციული მუტაციით;
• შორსწასული — IV სტადიის — ან ადგილობრივად გავრცელებული დაავადებით, რომელიც განკურნებაზე გამიზნული ოპერაციისთვის შეუსაბამოა;
• PD-(L)1 ინჰიბიტორისთვის შეუსაბამო პაციენტებში;

პირველი ხაზის მკურნალობად შეიძლება ამივანტამაბი + კარბოპლატინი + პემეტრექსედის კომბინაცია გამოიყენებოდეს.

მდგომარეობები, როდესაც მკურნალობა შეუსაბამოა

• EGFR Exon 20-ის ინსერციული მუტაციის არმქონე პაციენტები: ეს მკურნალობა მხოლოდ EGFR exon 20-ის ინსერციული მუტაციის მქონე პაციენტებშია ეფექტიანი. მოლეკულური ტესტით დაუდასტურებელი პაციენტები ამ პროტოკოლისთვის შეუსაბამოა.
• მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის — ალერგიის — ისტორია: ამივანტამაბის, კარბოპლატინის ან პემეტრექსედის მიმართ მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის — ანაფილაქსიის, მძიმე ინფუზიური რეაქციის — ისტორიისას მკაცრად უკუნაჩვენებია.
• თირკმლის მძიმე უკმარისობა: პემეტრექსედი თირკმლებით გამოიყოფა. მისი გამოყენება კრეატინინის კლირენსის <45 mL/min შემთხვევაში რეკომენდებული არ არის.
• ძვლის ტვინის მძიმე უკმარისობა: მძიმე ნეიტროპენიის, თრომბოციტოპენიის ან ანემიისას კარბოპლატინისა და პემეტრექსედის გამოყენება სარისკოა. აქტიური ინფექციისა და სეფსისის მსგავს შემთხვევებში მკურნალობა უნდა გადაიდოს.
• აქტიური აუტოიმუნური დაავადება ან იმუნოსუპრესია: ამივანტამაბს შეიძლება იმუნური მექანიზმით განპირობებული ეფექტები ჰქონდეს. მძიმე აუტოიმუნური დაავადებების — მაგალითად მგლურას, რევმატოიდული ართრიტის ან მიასთენიის — მქონე და იმუნოსუპრესიულ მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: მკურნალობამ შეიძლება ემბრიონს/ნაყოფს ზიანი მიაყენოს. ორსულობისა და ძუძუთი კვებისას უკუნაჩვენებია. აუცილებელია ეფექტიანი კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს და მისი დასრულებიდან გარკვეული პერიოდის განმავლობაში.
• გულის მძიმე დაავადებები: გულის მძიმე შეგუბებითი უკმარისობის, უკონტროლო ჰიპერტენზიის ან გულის აქტიური იშემიური დაავადების მქონე პაციენტები ყურადღებით უნდა შეფასდეს.

SGK-ის ანაზღაურების სტატუსი

2025 წლის ივლისის მდგომარეობით, თურქეთში ამივანტამაბი (Rybrevant) + კარბოპლატინი + პემეტრექსედის კომბინაცია SGK-ის ანაზღაურების ფარგლებში ჯერ არ შედის. კარბოპლატინი და პემეტრექსედი შესაბამისი ჩვენებებით ანაზღაურდება, ამივანტამაბი კი — არა.

დოზირების ინტერვალი

მკურნალობა 21-დღიანი ციკლებით ტარდება. პირველ 4 ციკლში ყველა პრეპარატი ერთად შეჰყავთ — ინდუქციის პერიოდი; შემდეგ მხოლოდ ამივანტამაბითა და პემეტრექსედით გრძელდება — შემანარჩუნებელი პერიოდი.

ამივანტამაბი პაციენტის წონის მიხედვით დოზირდება. სხეულის წონის 80 kg-ზე ნაკლებისას ინტრავენურად (IV) 1050 mg შეჰყავთ, ხოლო 80 kg-ისა და მეტისას — 1400 mg. ინფუზიური რეაქციის რისკის შესამცირებლად პირველ დოზას ჩვეულებრივ 2 დღეზე ყოფენ. შემდეგ ციკლებში შესაძლებელია ერთ დღეში შეყვანა. ინდუქციის პერიოდში ყოველ 21 დღეში გამოიყენება; შემანარჩუნებელ პერიოდში კი ჯერ ყოველკვირეულად, შემდეგ ყოველ ორ კვირაში გრძელდება.

კარბოპლატინი ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომლის დოზაც სხეულის ზედაპირის ფართობითა და თირკმლის ფუნქციით განისაზღვრება. ჩვეულებრივ AUC 5 დოზით, ყოველ 21 დღეში, ერთჯერადად ინტრავენურად შეჰყავთ. გამოიყენება მხოლოდ პირველ 4 — ინდუქციის — ციკლში.

პემეტრექსედი ინტრავენურად (IV), ფიქსირებული 500 mg/m² დოზით შეჰყავთ. ინდუქციისას კარბოპლატინსა და ამივანტამაბთან, შემანარჩუნებელ პერიოდში კი მხოლოდ ამივანტამაბთან ერთად ყოველ 21 დღეში გრძელდება.

მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას მოითხოვს

ამივანტამაბთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი რისკები:

• ინფუზიური რეაქციები: ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენაა, განსაკუთრებით პირველი დოზისას. შესაძლოა განვითარდეს ცხელება, შემცივნება, არტერიული წნევის დაქვეითება და ქოშინი. აუცილებელია პრემედიკაცია — ანტიჰისტამინური პრეპარატი, სიცხის დამწევი და სტეროიდი. პირველი ინფუზია ჩვეულებრივ ორ დღეზე იყოფა და ნელა ტარდება.
• კანის გამონაყარი, აკნესმაგვარი გამონაყარი: შეიძლება EGFR ინჰიბიტორებს უკავშირდებოდეს. ჩვეულებრივ სახესა და ტანზე ვლინდება. საჭიროებისას ინიშნება ადგილობრივი ან სისტემური მკურნალობა.
• ჰიპომაგნეზემია და სხვა ელექტროლიტური დარღვევები: საჭიროა შრატში მაგნიუმის, კალიუმისა და კალციუმის მონიტორინგი და, საჭიროებისას, მათი შევსება.
• ფილტვის ტოქსიკურობა — იშვიათი: ახლად დაწყებული ხველისა და ქოშინის მსგავსი სიმპტომებისას საჭიროა ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების შეფასება.

კარბოპლატინთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი რისკები:

• ძვლის ტვინის დათრგუნვა: ნეიტროპენია, ანემია და თრომბოციტოპენია ყველაზე ხშირ გვერდით მოვლენებს მიეკუთვნება. სისხლის საერთო ანალიზი ხშირად უნდა გაკონტროლდეს. საჭიროებისას დოზა მცირდება ან კეთდება პაუზა.
• თირკმლის ფუნქცია: ნეფროტოქსიკურობის ნაკლები რისკის მიუხედავად, თირკმლის ფუნქციას მონიტორინგი სჭირდება.
• პრეპარატის დოზის გამოთვლა AUC-ით: GFR ზუსტად უნდა გაიზომოს და დოზა ყურადღებით გამოითვალოს.

პემეტრექსედთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი რისკები:

• მუკოზიტი, დაღლილობა, ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა: ხშირი გვერდითი მოვლენებია. ფოლიუმის მჟავითა და B12 ვიტამინით ტოქსიკურობის შემცირება შესაძლებელია.
• პრემედიკაცია აუცილებელია: მკურნალობის წინ და შემდეგ ინიშნება კორტიკოსტეროიდი — დექსამეტაზონი. ფოლიუმის მჟავისა და B12 ვიტამინის დამატება მკურნალობამდე 7 დღით ადრე უნდა დაიწყოს და მკურნალობის განმავლობაში გაგრძელდეს. თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას უკუნაჩვენებია — კრეატინინის კლირენსი <45 mL/min.

ზოგადი კლინიკური მონიტორინგი:

• ფუნქციური მდგომარეობა — ECOG — რეგულარულად უნდა შეფასდეს.
• გვერდითი მოვლენების, განსაკუთრებით 3. ხარისხის ან უფრო მძიმე ტოქსიკურობისას, შესაძლებელია დოზის შემცირების, გადადების ან შეწყვეტის გადაწყვეტილება.
• ორსულობისა და ძუძუთი კვებისას არ უნდა გამოიყენებოდეს. რეკომენდებულია ეფექტიანი კონტრაცეფცია.
• ყოველი ციკლის წინ უნდა შეფასდეს ელექტროლიტები, თირკმლისა და ღვიძლის ფუნქციური ტესტები.

გვერდითი მოვლენები

ფილტვის კიბოს მკურნალობაში ამივანტამაბი (Rybrevant) + კარბოპლატინი + პემეტრექსედის კომბინაციის ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები კლინიკურ კვლევებში მიღებულ მონაცემებს ეფუძნება. სამმაგ სქემაში თითოეულ წამალს თავისი სპეციფიკური გვერდითი მოვლენებიც აქვს; კომბინაციის ხშირი მოვლენებია:

• სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება — ლეიკოპენია — 59%
• ფრჩხილების სიწითლე, შეშუპება, ფერის ცვლილება — 56%
• კანის გამონაყარი — 54%
• სისხლის წითელი უჯრედების შემცირება — ანემია — 50%
• ინფუზიური რეაქცია — 42%
• ყაბზობა — 40%
• გულისრევა — 36%
• თრომბოციტების შემცირება — 36%
• მადის დაკარგვა — 36%
• აკნესმაგვარი გამონაყარი — 31%
• ხელებისა და ფეხების შეშუპება — პერიფერიული შეშუპება — 30%
• პირის ღრუს წყლულები და ანთება — მუკოზიტი — 25%
• დიარეა — 21%
• ღებინება — 21%
• სისუსტე, უძლურება — 20%
• ცხელება — 16%
• დაღლილობა — 15%
• ხველა — 14%
• ფებრილური ნეიტროპენია — ცხელება + ლეიკოციტების დაბალი რაოდენობა — 3%