ما بيميتريكسيت (Alimta)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض
أدوات القراءة
في هذا المقال
- معتمد من FDA: نعم (أول موافقة: 4 فبراير 2004)
- اسم العبوة: Alimta
- المادة الفعالة: بيميتريكسيد
- طريقة الإعطاء: وريدي (IV)
- الفئة: مضاد استقلاب (عامل مضاد للفولات والأورام)
- التصنيف: دواء كيميائي
- الشركة المنتجة: Eli Lilly and Company
- السرطانات المعتمدة: ورم المتوسطة الجنبي الخبيث وسرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي (غير الحرشفي)
ما Alimta وكيف يعمل؟
Alimta، بمادة بيميتريكسيت، يُعطى وريديًا لعلاج ورم المتوسطة الجنبي الخبيث المتقدم وسرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي (KHDAK)، وهو مضاد استقلاب كيميائي. يستهدف خصوصًا استقلاب الفولات فيثبط تصنيع DNA وRNA، ويوقف انقسام الخلايا السرطانية وتكاثرها.
ما مضاد الاستقلاب؟
أدوية تحاكي لبنات DNA وRNA الأساسية التي تستخدمها الخلايا وتعطل التصنيع. ويحل بيميتريكسيد خاصة محل مشتقات حمض الفوليك، فيثبط إنزيمات معتمدة على الفولات مثل ثيميديلات سينثاز (TS) وثنائي هيدروفولات ريدوكتاز (DHFR) وGAR ترانسفورميلاز (GART). فيختل تصنيع DNA وتموت الخلايا السرطانية.
ما آلية عمله؟
- بيميتريكسيت عامل مضاد للأورام شبيه ببنية الفولات.
- يُنقل إلى داخل الخلية عبر reduce folate carrier (RFC) ومستقبلات الفولات (FRP).
- يتحول بإنزيم فوليل بولي غلوتامات سينثاز (FPGS) إلى أشكال بولي غلوتامات فعالة تزيد بقاء الدواء وتأثيره داخل الخلية.
- يثبط إنزيمات تصنيع DNA، خاصة ثيميديلات سينثاز (TS) وكذلك DHFR وGART.
- يوقف ذلك إصلاح DNA وانقسام الخلايا ويحفز موت الخلايا السرطانية.
- تبرز التأثيرات في الورم السريع الانقسام وتزيد نجاح العلاج.
تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)
- 4 فبراير 2004: أول موافقة مع سيسبلاتين لعلاج ورم المتوسطة الجنبي الخبيث
- 29 سبتمبر 2008: موافقة FDA للخط الأول لسرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي المتقدم موضعيًا أو النقيلي.
- 7 يوليو 2009: توسعت موافقة FDA لعلاج «الصيانة» بعد الكيميائي في KHDAK غير الحرشفي.
- 19 سبتمبر 2024: اعتمدت FDA مشاركة amivantamab-vmjw + كاربوبيلاتين + بيميتريكسيد لدى مرضى KHDAK المتقدم ذي طفرة EGFR.
الترخيص التركي
تُذكر الاستطبابات العلاجية المرخّصة لبيميتريكسيت في تركيا كما يلي:
الاستطبابات العلاجية:
- ورم المتوسطة الجنبي الخبيث: يُستطب بيميتريكسيت مع البلاتين لمن لديهم ورم غير قابل للاستئصال ولم يتلقوا كيميائيًا سابقًا.
- KHDAK غير الحرشفي: يُستطب مع سيسبلاتين في العلاج المبدئي لمرضى الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي، فقط للأنواع النسيجية غير الحرشفية.
- يُستطب بيميتريكسيت منفردًا لصيانة KHDAK الناكس أو النقيلي غير الحرشفي فقط، الذي لم يتقدم بعد أول كيميائي قائم على البلاتين.
- يُستطب بيميتريكسيت في الخط الثاني لمرضى KHDAK الناكس أو النقيلي غير الحرشفي الذين لم يتلقوا نظامًا قائمًا عليه سابقًا.
هل يوجد تعويض من SGK؟
حالات العلاج المشمولة بتعويض مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) لبيميتريكسيت هي:
- يغطي SGK بيميتريكسيت لدى مرضى KHDAK المتقدم موضعيًا أو النقيلي، من النمط غير الحرشفي (غدي أو كبير الخلايا)، الذين تقدم مرضهم بعد الخط الأول الكيميائي.
- ويغطي مشاركته مع كيميائي بلاتيني لدى المصابين بورم متوسطة جنبي خبيث غير قابل للجراحة ولم يتلقوا كيميائيًا سابقًا.
ما وضع بيميتريكسيت في قائمة الأدوية خارج الاستطباب المسموح بها دون موافقة TİTCK إضافية؟
- السرطان البولي الظهاري المتقدم: مناسب في الخط 4 بعد جيمسيتابين وبلاتين وتاكسان وفينوريلبين/فينفلونين.
- سرطان المبيض الظهاري وقناة فالوب والصفاق الأولي المتقدم: مناسب في الخط 4 وما بعده.
السعر: Alimta 500 mg أقراص 19.920,19 TL.
آليات المقاومة
يثبط بيميتريكسيت كمضاد استقلاب كيميائي إنزيمات فولات عدة، خاصة ثيميديلات سينثيتاز (TS) وثنائي هيدروفولات ريدوكتاز (DHFR) وglycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT). لكن بعض الخلايا الورمية تطور مقاومة مكتسبة أو طبيعية فتقل الاستجابة، عبر الآليات التالية:
- انخفاض دخول الدواء: يدخل بيميتريكسيت أساسًا عبر reduced folate carrier (RFC) وproton-coupled folate transporter (PCFT). ويحد نقص تعبيرهما من دخوله وفعاليته.
- اختلال تعدد الغلوتامات: يُحتجز بيميتريكسيت الداخل ويقوى تثبيطه بعد تحويله لبولي غلوتامات بإنزيم folylpolyglutamate synthetase (FPGS). ويمنع نقص FPGS أو ارتفاع γ-glutamyl hydrolase (GGH) تكوّن الأشكال الفعالة ويسهل إخراجها.
- تعبير الإنزيم الهدف أو طفرته: يقلل فرط تعبير TS وDHFR وGARFT أو تغيرها البنيوي (الطفرات) ارتباط الدواء. ويرتبط تضخيم جين TS خاصة بمقاومة بيميتريكسيت.
- زيادة آليات الإخراج: يزيد فرط التعبير عن النواقل المعتمدة على ATP مثل multidrug resistance proteins (كـ MRP5 / ABCC5) في الغشاء إخراج بيميتريكسيت. يخفض ذلك تركيز الدواء داخل الخلية.
- إعادة البرمجة الاستقلابية: قد تنشط الخلايا الورمية مسارات تتجاوز الفولات، كتصنيع البيورين/البيريميدين الإنقاذي، فتقل تبعيتها للإنزيمات الأساسية المحجوبة.
- زيادة قدرة إصلاح DNA: قد تصبح أضرار DNA في المسارات المستهدفة قابلة للتحمل بآليات الإصلاح. وقد يحمي ارتفاع بروتينات إصلاح مثل ERCC1 من السمية الخلوية.
الامتصاص
- يُعطى وريديًا (IV).
- لا شكل فمويًا له، لذلك تُتجاوز مرحلة الامتصاص.
- يُعد توافره الحيوي 100% بعد IV.
التوزع
- حجم التوزع (Vd): نحو 16.1 L/m² (وفق مساحة سطح الجسم).
- ارتباط بروتينات البلازما ~81%، خاصة الألبومين.
- عبوره للمركزي العصبي محدود، وقد تقل فعاليته في النقائل الدماغية.
الاستقلاب
- لا يُستقلب بيميتريكسيت بدرجة مهمة.
- لا يخضع لتحول حيوي مهم بإنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية.
- يُطرح دون تغير، لذا لا يلزم عادة تعديل الجرعة في القصور الكبدي.
الإطراح
- الطريق الرئيسي الكلى (إطراح كلوي).
- يُطرح نحو 70-90% من الجرعة دون تغير في البول (خلال أول 24 ساعة).
- العمر النصفي للإطراح (t1/2): متوسط 3.5 ساعات (قد يتراوح 2–5 ساعات).
- يجب الحذر عند تصفية كرياتينين < 45 mL/دقيقة؛ ووظائف الكلى حاسمة لضبط الجرعة.
مجال الجرعات
- كعامل منفرد: 500 mg/m² IV، كل 21 يومًا (كل 3 أسابيع)
- مع سيسبلاتين: 500 mg/m² IV ثم سيسبلاتين، كل 21 يومًا
- كعلاج صيانة: 500 mg/m² IV كل 21 يومًا.
تُحسب الجرعات حسب مساحة سطح الجسم، وقد يلزم ضبطها عند قصور الكلى.
تُعطى أدوية داعمة قبل بيميتريكسيت لزيادة الأمان وتقليل الآثار الجانبية.
قبل بدء العلاج بـ 5–7 أيام على الأقل يُستخدم حمض الفوليك فمويًا، بجرعة 350–1000 ميكروغرام (mcg) يوميًا، ويستمر طوال بيميتريكسيت.
كما يُعطى فيتامين B12 (سيانوكوبالامين) 1000 mcg عضليًا قبل العلاج بأسبوع، ويتكرر كل 9 أسابيع (نحو كل 3 أشهر).
التداخلات الدوائية
- مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAİİ): قد تقلل NSAİİ إطراح بيميتريكسيت بالتأثير في وظائف الكلى. وقد يزيد ذلك سميته (المخاطية والكبت النخاعي وغيرها)، خاصة في القصور الكلوي الخفيف-المتوسط. ينبغي وقف NSAİİ إن أمكن لمدة 2 يوم قبل العلاج وبعده. أمثلة: إيبوبروفين وديكلوفيناك ونابروكسين
- أدوية أخرى تُطرح كلويًا: قد تنافس بيميتريكسيت في الإطراح، فترفع مستواه البلازمي وخطر السمية. أمثلة: أمينوغليكوزيدات (جنتاميسين) وبروبينسيد ومدرات العروة
- مثبطات مضخة البروتون (PPİ): قد تؤثر PPİ في الإفراز الأنبوبي الكلوي لبيميتريكسيت، فتزيد سميته (قلة العدلات والمخاطية)، خاصة بجرعات عالية واستخدام طويل. أمثلة: أوميبرازول وبانتوبرازول ولانسوبرازول
- متعددات الفيتامين دون فولات أو مضادات الفولات: تؤثر أيضًا في استقلاب الفولات. وقد تزيد فعالية بيميتريكسيت وسمّيته بوضوح عند مشاركتها. تلزم مراقبة خاصة لمشاركات مثل تريميثوبريم-سلفاميثوكسازول (Bactrim). أمثلة: تريميثوبريم وميثوتركسات
- اللقاحات الحية: قد يثبط بيميتريكسيت المناعة، لذا لا تُعطى لقاحات حية أثناءه (مثل الإنفلونزا الحي وBCG والحمى الصفراء).
حالات تستدعي الانتباه
تقييم وظائف الكلى
- يُطرح بيميتريكسيت كلويًا، لذا يجب قياس تصفية الكرياتينين (CrCl) قبل العلاج.
- لا يُنصح ببيميتريكسيت عند CrCl < 45 mL/دقيقة.
- تلزم متابعة وظائف الكلى بانتظام أثناء العلاج.
الأدوية التمهيدية (إلزامية)
- يجب إعطاء حمض الفوليك وB12 والكورتيكوستيرويد (ديكساميثازون) بانتظام وفي وقتها.
- تمنع هذه العلاجات الداعمة السمية الدموية والهضمية الخطيرة.
متابعة تعداد الدم
- قد يثبط بيميتريكسيت النقي، فتظهر قلة العدلات وفقر الدم وقلة الصفيحات.
- لذا يُجرى تعداد دم كامل قبل العلاج وقبل كل دورة.
- تُخطط جرعة أقل أو تأجيل عند الحاجة.
خطر العدوى
- يرتفع خطر العدوى مع قلة الكريات البيضاء والعدلات.
- قد تستدعي الحمى والوهن تدخلًا عاجلًا لاحتمال حمى نقص العدلات.
التفاعلات الجلدية
- يشيع الطفح (بقعي حطاطي وحاك)، خاصة في الدورات الأولى.
- يزداد الخطر أكثر إن لم يُستخدم الكورتيكوستيرويد التمهيدي.
التداخلات الدوائية
- قد ترفع NSAİİ وPPİ (كأوميبرازول) بيميتريكسيت وتسبب سمية عبر وظائف الكلى.
- تُستخدم بحذر، وتُوقف مؤقتًا إن لزم.
الحمل والرضاعة
- بيميتريكسيت ممنوع في الحمل لخطر السمية الجنينية.
- ولا يُستخدم في الرضاعة لاحتمال وصوله للحليب وإضرار الرضيع.
اللقاحات
- لا لقاحات حية أثناء العلاج (مثل BCG والإنفلونزا الحي).
- قد يجعل الكبت المناعي اللقاح غير فعال أو يسبب عدوى خطيرة.
وظائف الكبد
- لا يُستقلب بيميتريكسيت في الكبد، لذا لا يلزم عادة ضبطه في الخلل الكبدي الخفيف-المتوسط.
- لكن تُتابع ارتفاعات ALT/AST إن وجدت.
الآثار الجانبية
- قلة العدلات (انخفاض عددها): 56–67%
- فقر الدم: 33–33.7%
- قلة الصفيحات: 14–25%
- قلة الكريات البيضاء: 27–31%
- التعب: 34–40%
- الغثيان: 30–40%
- القيء: 16–25%
- نقص الشهية: 20–31%
- التهاب المخاطية (تقرحات الفم): 18–23%
- الإسهال: 14–19%
- الإمساك: 12–16%
- الطفح الجلدي: 14–26%
- ألم البطن: 12–18%
- العدوى (خاصة المرتبطة بقلة العدلات): 7–15%
- ضعف الكلى (ارتفاع الكرياتينين): 2–8%
- الحمى: 6–10%
- الصداع: 7–9%
- ارتفاع الترانسامينازات (AST/ALT): 5–8%
- اعتلال الأعصاب المحيطية (قليل): %<5
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.