Что такое пеметрексед (Alimta)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 4 февраля 2004)
• Торговое название: Alimta
• Действующее вещество: Пеметрексед
• Способ введения: Внутривенно (IV)
• Класс: Антиметаболит (антифолатный противоопухолевый препарат)
• Категория: Химиопрепарат
• Производитель: Eli Lilly and Company
• Виды рака с одобренными показаниями: Злокачественная мезотелиома плевры и метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Что такое Alimta? Каков механизм действия?

Alimta с действующим веществом пеметрексед применяется при распространенной злокачественной мезотелиоме плевры и метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ); это вводимый внутривенно антиметаболитный химиопрепарат. Он воздействует прежде всего на обмен фолатов, подавляет синтез ДНК и РНК и тем самым останавливает деление и размножение раковых клеток.

Что такое антиметаболит?

Антиметаболиты — препараты, имитирующие основные строительные блоки, которые клетки используют при синтезе ДНК и РНК, и нарушающие эти процессы. Пеметрексед, в частности, заменяет производные фолиевой кислоты и подавляет внутриклеточные фолатзависимые ферменты, такие как тимидилатсинтаза (TS), дигидрофолатредуктаза (DHFR) и GAR-трансформилаза (GART). Это нарушает синтез ДНК и приводит к гибели раковых клеток.

Каков механизм действия?

• Пеметрексед — противоопухолевый препарат, структурно похожий на фолат.
• Поступает в клетку через переносчик восстановленных фолатов (RFC) и фолатные рецепторы (FRP).
• В клетке фермент фолилполиглутаматсинтаза (FPGS) превращает его в активные полиглутаматные формы, повышающие длительность пребывания и действие препарата в клетке.
• Подавляет ферменты, участвующие в синтезе ДНК, прежде всего тимидилатсинтазу (TS), а также DHFR и GART.
• Это подавление останавливает восстановление ДНК и клеточное деление, вызывая гибель раковых клеток.
• Эффекты особенно выражены в быстро делящихся опухолевых клетках и повышают успешность лечения.

История одобрений FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 4 февраля 2004: первое одобрение в комбинации с цисплатином для лечения злокачественной мезотелиомы плевры
• 29 сентября 2008: одобрение FDA как первой линии лечения местно-распространенного или метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого.
• 7 июля 2009: расширение одобрения FDA на поддерживающее лечение после химиотерапии при неплоскоклеточном НМРЛ.
• 19 сентября 2024: FDA одобрило сочетание амивантамаб-vmjw + Карбопилатин + пеметрексед у пациентов с распространенным НМРЛ и мутацией EGFR.

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турецкой Республике случаи применения/терапевтические показания пеметрекседа перечислены ниже:

Терапевтические показания:

• Злокачественная мезотелиома плевры: пеметрексед в комбинации с платиной показан ранее не получавшим химиотерапию пациентам с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры.
• Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ): пеметрексед в комбинации с цисплатином показан как начальное лечение местно-распространенного или метастатического НМРЛ только при неплоскоклеточных гистологических подтипах.
• Пеметрексед в монотерапии показан для поддерживающего лечения рецидивного или метастатического НМРЛ только неплоскоклеточных гистологических подтипов без прогрессирования после химиотерапии первой линии на основе платины.
• Пеметрексед показан во второй линии лечения рецидивного или метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у пациентов, ранее не получавших лечение на основе пеметрекседа.

Есть ли возмещение расходов SGK?

Учреждение социального обеспечения (SGK) возмещает расходы на пеметрексед в следующих случаях:

• Лечение пеметрекседом оплачивается SGK у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ неплоскоклеточного гистологического подтипа (аденокарцинома или крупноклеточная карцинома), если заболевание прогрессировало после химиотерапии первой линии.
• Комбинация пеметрекседа с химиотерапией на основе платины входит в возмещение SGK для ранее не получавших химиотерапию пациентов с диагностированной злокачественной мезотелиомой плевры, которую нельзя удалить хирургически (нерезектабельной).

Каково положение пеметрекседа в перечне применения вне инструкции без дополнительного одобрения TİTCK?

• Распространенный уротелиальный рак: допустимо применение в 4-й линии после гемцитабина, платины, таксана, винорелбина/винфлунина.
• Распространенный эпителиальный рак яичников, маточных труб, первичный перитонеальный рак: допустимо применение в 4-й и последующих линиях.

Цена: Alimta 500 mg табл. 19920,19 TL.

Механизм устойчивости 

Пеметрексед как антиметаболитный химиопрепарат подавляет различные фолатзависимые ферменты, прежде всего тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT). Однако некоторые опухолевые клетки развивают приобретенную или природную устойчивость, снижая ответ на лечение. Ее можно объяснить следующими механизмами:

• Снижение поступления препарата: пеметрексед поступает в клетку прежде всего через переносчик восстановленных фолатов (RFC) и протон-сопряженный переносчик фолатов (PCFT). Снижение экспрессии этих переносчиков ограничивает поступление пеметрекседа в клетку и уменьшает эффективность.
• Нарушение полиглутамирования: поступивший в клетку пеметрексед фермент фолилполиглутаматсинтаза (FPGS) превращает в полиглутаматные формы, удерживаемые внутри клетки и усиливающие ингибирующее действие. Снижение активности FPGS или повышение γ-глутамилгидролазы (GGH) препятствует образованию активных форм и облегчает выведение из клетки.
• Экспрессия или мутации ферментов-мишеней: избыточная экспрессия либо структурные изменения (мутации) TS, DHFR и GARFT, на которые действует пеметрексед, уменьшают связывание с препаратом. Особенно часто с устойчивостью связана амплификация гена TS.
• Усиление эффлюкса:избыточная экспрессия ATP-зависимых переносчиков клеточной мембраны, например белков множественной лекарственной устойчивости (MRP5 / ABCC5), усиливает выведение пеметрекседа из клетки. Это приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации препарата.
• Метаболическое перепрограммирование: опухолевые клетки могут активировать альтернативные метаболические пути в обход фолатных. Такие обходные процессы, как реутилизационный синтез пуринов/пиримидинов, снижают зависимость от основных ферментов, блокируемых пеметрекседом.
• Повышение способности к восстановлению ДНК: повреждения ДНК в путях, на которые действует пеметрексед, могут становиться переносимыми благодаря механизмам репарации. В частности, увеличение белков восстановления ДНК, таких как ERCC1, может защищать от цитотоксического действия.

Всасывание

• Вводится внутривенно (IV).
• Пероральной формы нет, поэтому этап всасывания обходится.
• После IV введения биодоступность считается равной 100%.

Распределение

• Объем распределения (Vd): около 16,1 L/m² (с учетом площади поверхности тела).
• Связывание с белками плазмы: ~81%, главным образом с альбумином.
• Проникновение в центральную нервную систему ограничено; действие при метастазах в мозг может быть слабым.

Метаболизм

• Пеметрексед не подвергается существенному метаболизму.
• Клинически значимой биотрансформации печеночными ферментами цитохрома P450 нет.
• Выводится в неизмененном виде, поэтому при печеночной недостаточности коррекция дозы обычно не нужна.

Выведение

• Основной путь выведения — почки (почечная элиминация).
• Примерно 70-90% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде (за первые 24 часа).
• Период полувыведения (t1/2): в среднем 3,5 часа (может варьировать от 2 до 5 часов).
• При клиренсе креатинина <45 mL/мин нужна осторожность; функция почек критически важна для коррекции дозы.

Диапазон доз 

• В качестве единственного препарата (монотерапия): 500 mg/m² IV каждые 21 день (раз в 3 недели)
• В комбинации с цисплатином: 500 mg/m² IV, затем цисплатин, каждые 21 день
• Как поддерживающая терапия: 500 mg/m² IV каждые 21 день. 

Дозы рассчитывают по площади поверхности тела. При недостаточной функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Перед пеметрекседом назначают определенные поддерживающие препараты, повышающие безопасность лечения и уменьшающие побочные эффекты. 

До начала лечения нужно начать прием фолиевой кислоты внутрь как минимум за 5–7 дней. Ее принимают ежедневно по 350–1000 микрограммов (mcg) и продолжают на протяжении всего лечения пеметрекседом.

Кроме того, за неделю до начала лечения внутримышечно вводят 1000 mcg витамина B12 (цианокобаламина). Эту инъекцию повторяют каждые 9 недель (примерно раз в 3 месяца).

Лекарственные взаимодействия 

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): НПВП, влияя на функцию почек, могут уменьшать выведение пеметрекседа. Это может усиливать токсичность пеметрекседа (мукозит, угнетение костного мозга и др.), особенно при легкой–умеренной почечной недостаточности. По возможности НПВП следует отменить за 2 дня до лечения и на такой же срок после него. Примеры: ибупрофен, диклофенак, напроксен
• Другие препараты, выводимые почками: при совместном применении может возникать конкуренция за почечное выведение; уровень пеметрекседа в плазме и риск токсичности повышаются. Примеры: аминогликозиды (гентамицин), пробенецид, петлевые диуретики
• Ингибиторы протонной помпы (ИПП): ИПП могут влиять на секрецию пеметрекседа в почечных канальцах. Особенно при высоких дозах и длительном приеме токсические эффекты могут усиливаться (нейтропения, мукозит). Примеры: омепразол, пантопразол, лансопразол
• Поливитамины без фолата или антифолаты: эти препараты также влияют на обмен фолатов. В сочетании с пеметрекседом эффективность может увеличиваться, но токсичность тоже значительно возрастает. Особенно тщательно нужно наблюдать за комбинациями, такими как триметоприм–сульфаметоксазол (Bactrim). Примеры: триметоприм, метотрексат
• Живые вакцины: пеметрексед может подавлять иммунную систему, поэтому во время лечения нельзя вводить живые вакцины (например, живую вакцину против гриппа, BCG, желтой лихорадки).

Ситуации, требующие внимания

Оценка функции почек

• Пеметрексед выводится почками, поэтому перед лечением обязательно нужно измерить клиренс креатинина (CrCl).
• При CrCl <45 mL/мин применение пеметрекседа не рекомендуется.
• Во время лечения требуется регулярный контроль функции почек.

Проведение премедикации (обязательно)

• Фолиевая кислота, витамин B12 и кортикостероиды (дексаметазон) обязательно должны назначаться своевременно и регулярно.
• Эти поддерживающие средства предотвращают тяжелую гематологическую и желудочно-кишечную токсичность.

Контроль показателей крови

• Пеметрексед может угнетать костный мозг; возможны нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
• Поэтому до лечения и перед каждым курсом нужен общий анализ крови (гемограмма).
• При необходимости планируют снижение дозы или отсрочку лечения.

Риск инфекции

• При лейкопении и нейтропении риск инфекции высок.
• При лихорадке, слабости и подобных симптомах может потребоваться срочное вмешательство из-за возможной нейтропенической лихорадки.

Кожные реакции

• Особенно в первые курсы часто встречается сыпь (макулопапулезная, зудящая).
• Без кортикостероидной премедикации риск еще выше.

Лекарственные взаимодействия

• НПВП и ИПП (омепразол и др.) через влияние на функцию почек могут повышать уровень пеметрекседа и вызывать токсичность.
• Эти препараты следует применять осторожно, при необходимости временно отменять.

Беременность и грудное вскармливание

• Пеметрексед противопоказан при беременности из-за риска токсического воздействия на плод.
• При грудном вскармливании также не должен применяться, поскольку может проникать в молоко и причинять вред ребенку.

Вакцины

• Во время лечения нельзя вводить живые вакцины (например, BCG, живую вакцину против гриппа).
• Из-за иммуносупрессии вакцина может не подействовать или создать риск серьезной инфекции.

Функция печени

• Пеметрексед не метаболизируется в печени, поэтому при легких–умеренных нарушениях ее функции коррекция дозы обычно не нужна.
• Однако при повышении ALT/AST необходимо наблюдение.

Побочные эффекты 

• Нейтропения (низкое количество нейтрофилов): 56–67%
• Анемия (малокровие): 33–33,7%
• Тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов): 14–25%
• Лейкопения (низкое количество лейкоцитов): 27–31%
• Усталость: 34–40%
• Тошнота: 30–40%
• Рвота: 16–25%
• Потеря аппетита (анорексия): 20–31%
• Мукозит (язвы во рту): 18–23%
• Диарея: 14–19%
• Запор: 12–16%
• Кожная сыпь: 14–26%
• Боль в животе: 12–18%
• Инфекции (особенно связанные с нейтропенией): 7–15%
• Нарушение функции почек (повышение креатинина): 2–8%
• Лихорадка: 6–10%
• Головная боль: 7–9%
• Повышение трансаминаз (AST/ALT): 5–8%
• Периферическая нейропатия (редко): <5%