Was ist Pemetrexed (Alimta)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-zugelassen: Ja (erste Zulassung: 4. Februar 2004)
• Handelsname: Alimta
• Wirkstoff: Pemetrexed
• Verabreichung: Intravenös (IV)
• Wirkstoffklasse: Antimetabolit (antineoplastisches Antifolat)
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: Eli Lilly and Company
• Zugelassene Krebsindikationen: Malignes Pleuramesotheliom und metastasiertes nichtplattenepitheliales nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Was ist Alimta und wie wirkt es?

Alimta mit dem Wirkstoff Pemetrexed wird intravenös zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Pleuramesothelioms und des metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) eingesetzt. Es ist ein Antimetabolit als Chemotherapeutikum. Durch gezielten Eingriff in den Folatstoffwechsel hemmt es die DNA- und RNA-Synthese und stoppt damit Teilung und Vermehrung von Krebszellen.

Was ist ein Antimetabolit?

Antimetaboliten ahmen grundlegende Bausteine der DNA- und RNA-Synthese nach und stören diese Prozesse. Pemetrexed tritt insbesondere an die Stelle von Folsäurederivaten und hemmt folatabhängige Enzyme wie Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und GAR-Transformylase (GART). Dadurch wird die DNA-Synthese beeinträchtigt und Krebszelltod ausgelöst.

Wie wirkt es?

• Pemetrexed ist ein antineoplastischer Wirkstoff mit folatähnlicher Struktur.
• Es gelangt über den Reduced Folate Carrier (RFC) und Folatrezeptoren (FRP) in die Zelle.
• Dort wandelt Folylpolyglutamatsynthetase (FPGS) es in aktive Polyglutamatformen um, die seine Verweildauer und Wirkung erhöhen.
• Es hemmt DNA-Syntheseenzyme, insbesondere Thymidylatsynthase (TS) sowie DHFR und GART.
• Diese Hemmung stoppt DNA-Reparatur und Zellteilung und löst Krebszelltod aus.
• Besonders ausgeprägt sind diese Wirkungen bei rasch teilenden Tumorzellen, was den Behandlungserfolg erhöht.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-Arzneimittelbehörde)

• 4. Februar 2004: Erste Zulassung mit Cisplatin zur Behandlung des malignen Pleuramesothelioms
• 29. September 2008: FDA-Zulassung als Erstlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtplattenepithelialen NSCLC.
• 7. Juli 2009: Erweiterung der FDA-Zulassung auf die Erhaltungstherapie nach Chemotherapie beim nichtplattenepithelialen NSCLC.
• 19. September 2024: Die FDA ließ Amivantamab-vmjw + Carboplatin + Pemetrexed beim fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Mutation zu.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungen beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Pemetrexed werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen:

• Malignes Pleuramesotheliom: Pemetrexed ist mit Platin bei nicht resezierbarem malignem Pleuramesotheliom ohne vorherige Chemotherapie indiziert.
• Nichtplattenepitheliales NSCLC: Pemetrexed ist mit Cisplatin zur Erstbehandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms ausschließlich bei nichtplattenepithelialer Histologie indiziert.
• Pemetrexed ist als alleinige Erhaltungstherapie beim rezidivierten oder metastasierten NSCLC mit nichtplattenepithelialer Histologie nach Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie ohne Progression indiziert.
• Pemetrexed ist in der Zweitlinie beim rezidivierten oder metastasierten nichtplattenepithelialen NSCLC ohne vorherige Pemetrexed-basierte Behandlung indiziert.

Erstattung durch die SGK?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) erstattet Pemetrexed in folgenden Situationen:

• Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit nichtplattenepithelialer Histologie, also Adeno- oder großzelligem Karzinom, und Progression nach Erstlinien-Chemotherapie wird Pemetrexed erstattet.
• Bei nicht resezierbarem malignem Pleuramesotheliom ohne vorherige Chemotherapie wird Pemetrexed in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie erstattet.

Welche Pemetrexed-Anwendungen stehen auf der Liste zulassungsüberschreitender Medikamente ohne zusätzliche TİTCK-Genehmigung?

• Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Einsatz in der 4. Linie nach Gemcitabin, Platin, Taxanen und Vinorelbin/Vinflunin möglich.
• Fortgeschrittenes epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom: Einsatz ab der 4. Linie möglich.

Preis: Alimta 500 mg tb: 19.920,19 TL.

Resistenzmechanismen 

Pemetrexed hemmt als antimetabolisches Chemotherapeutikum verschiedene folatabhängige Enzyme, insbesondere Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT). Manche Tumorzellen entwickeln jedoch angeborene oder erworbene Resistenz und sprechen schlechter an. Mögliche Mechanismen sind:

• Verminderte Wirkstoffaufnahme: Pemetrexed gelangt vorwiegend über den Reduced Folate Carrier (RFC) und den Proton-Coupled Folate Transporter (PCFT) in die Zelle. Eine geringere Expression dieser Transporter begrenzt die Aufnahme und vermindert die Wirksamkeit.
• Gestörte Polyglutamierung: Intrazellulär wandelt Folylpolyglutamatsynthetase (FPGS) Pemetrexed in Polyglutamatformen um. Diese verbleiben in der Zelle und wirken stärker hemmend. Verminderte FPGS-Aktivität oder erhöhte γ-Glutamylhydrolase (GGH) verhindern ihre Bildung und erleichtern den Ausstrom.
• Expression oder Mutation der Zielenzyme: Überexpression oder strukturelle Mutationen von TS, DHFR und GARFT vermindern die Wirkstoffbindung. Besonders die Amplifikation des TS-Gens ist häufig mit Pemetrexed-Resistenz verbunden.
• Verstärkter Wirkstoffausstrom:Überexpression ATP-abhängiger Membrantransporter wie der Multidrug-Resistance-Proteine MRP5 / ABCC5 verstärkt den Ausstrom von Pemetrexed aus der Zelle. Dadurch sinkt die intrazelluläre Wirkstoffkonzentration.
• Metabolische Umprogrammierung: Tumorzellen können alternative Stoffwechselwege aktivieren, die Folatwege umgehen. Wiederverwertungswege der Purin- und Pyrimidinsynthese verringern die Abhängigkeit von den durch Pemetrexed blockierten Enzymen.
• Erhöhte DNA-Reparaturkapazität: Reparaturmechanismen können DNA-Schäden in den betroffenen Signalwegen tolerierbar machen. Besonders erhöhte DNA-Reparaturproteine wie ERCC1 können vor der zytotoxischen Wirkung schützen.

Resorption

• Intravenöse (IV) Gabe.
• Es gibt keine orale Form; der Resorptionsschritt wird somit umgangen.
• Nach IV-Gabe gilt die Bioverfügbarkeit als 100 %.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 16.1 L/m² bezogen auf die Körperoberfläche.
• Plasmaproteinbindung: etwa 81 %, insbesondere an Albumin.
• Begrenzter Übertritt ins zentrale Nervensystem; die Wirkung bei Hirnmetastasen kann gering sein.

Stoffwechsel

• Pemetrexed wird nicht in relevantem Umfang verstoffwechselt.
• Es unterliegt keiner wesentlichen Biotransformation durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme.
• Es wird unverändert ausgeschieden; bei Leberinsuffizienz ist daher meist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ausscheidung

• Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren.
• Etwa 70-90 % der Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden.
• Eliminationshalbwertszeit (t1/2): durchschnittlich 3.5 Stunden, mögliche Spanne 2–5 Stunden.
• Bei Kreatinin-Clearance < 45 mL/min ist Vorsicht erforderlich; die Nierenfunktion ist für die Dosisanpassung entscheidend.

Dosierungsintervall 

• Als Einzelwirkstoff (Monotherapie): 500 mg/m² IV alle 21 Tage (alle 3 Wochen)
• In Kombination mit Cisplatin: 500 mg/m² IV, anschließend Cisplatin, alle 21 Tage
• Als Erhaltungstherapie: 500 mg/m² IV alle 21 Tage. 

Die Dosen werden nach Körperoberfläche berechnet. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Anpassung erforderlich sein.

Unterstützende Medikamente vor Pemetrexed erhöhen die Behandlungssicherheit und vermindern Nebenwirkungen. 

Vor Behandlungsbeginn muss mindestens 5–7 Tage zuvor orale Folsäure begonnen werden. Die Tagesdosis beträgt 350–1000 Mikrogramm (mcg) und wird während der gesamten Pemetrexed-Behandlung fortgesetzt.

Zusätzlich wird eine Woche vor Beginn Vitamin B12 (Cyanocobalamin) mit 1000 mcg intramuskulär gegeben. Die Injektion wird alle 9 Wochen, etwa alle 3 Monate, wiederholt.

Wechselwirkungen 

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): NSAR können über die Nierenfunktion die Ausscheidung von Pemetrexed vermindern. Dies kann insbesondere bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz die Toxizität wie Mukositis oder Knochenmarksuppression verstärken. NSAR sollten möglichst jeweils 2 Tage vor und nach der Behandlung pausiert werden. Beispiele: Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen.
• Andere renal ausgeschiedene Medikamente: Bei gleichzeitiger Anwendung kann Konkurrenz um die renale Ausscheidung entstehen. Dadurch steigen Pemetrexed-Plasmaspiegel und Toxizitätsrisiko. Beispiele: Aminoglykoside wie Gentamicin, Probenecid, Schleifendiuretika.
• Protonenpumpenhemmer (PPI): PPI können die tubuläre Sekretion von Pemetrexed beeinflussen. Besonders bei hoher Dosis und längerer Anwendung können toxische Wirkungen wie Neutropenie oder Mukositis zunehmen. Beispiele: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol
• Folatfreie Multivitamine oder Antifolate: Diese beeinflussen ebenfalls den Folatstoffwechsel. Zusammen mit Pemetrexed können Wirkung und Toxizität deutlich steigen. Besonders Kombinationen wie Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Bactrim) müssen sorgfältig überwacht werden. Beispiele: Trimethoprim, Methotrexat.
• Lebendimpfstoffe: Pemetrexed kann das Immunsystem unterdrücken. Während der Behandlung dürfen deshalb keine Lebendimpfstoffe wie lebender Grippeimpfstoff, BCG oder Gelbfieberimpfstoff gegeben werden.

Worauf ist zu achten?

Beurteilung der Nierenfunktion

• Da Pemetrexed renal ausgeschieden wird, muss vor der Behandlung die Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmt werden.
• Bei CrCl < 45 mL/min wird Pemetrexed nicht empfohlen.
• Während der Therapie ist eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion nötig.

Prämedikation (verpflichtend)

• Folsäure, Vitamin B12 und Kortikosteroide wie Dexamethason müssen rechtzeitig und regelmäßig gegeben werden.
• Diese unterstützenden Behandlungen verhindern schwere hämatologische und gastrointestinale Toxizität.

Blutbildkontrollen

• Pemetrexed kann das Knochenmark hemmen und Neutropenie, Anämie oder Thrombozytopenie verursachen.
• Deshalb ist vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus ein vollständiges Blutbild erforderlich.
• Bei Bedarf sind Dosisreduktion oder Verschiebung der Behandlung einzuplanen.

Infektionsrisiko

• Bei Leukopenie oder Neutropenie besteht ein hohes Infektionsrisiko.
• Fieber oder Schwäche können wegen möglicher febriler Neutropenie eine dringende Behandlung erfordern.

Hautreaktionen

• Besonders in den ersten Zyklen treten häufig juckende makulopapulöse Ausschläge auf.
• Ohne Kortikosteroid-Prämedikation steigt dieses Risiko weiter.

Wechselwirkungen

• NSAR und PPI wie Omeprazol können über die Nierenfunktion den Pemetrexed-Spiegel erhöhen und Toxizität verursachen.
• Diese Medikamente müssen vorsichtig verwendet und bei Bedarf vorübergehend abgesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Pemetrexed ist wegen fetaler Toxizität in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Auch während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden, da es über die Muttermilch das Kind schädigen könnte.

Impfungen

• Während der Behandlung keine Lebendimpfstoffe geben, etwa BCG oder lebenden Grippeimpfstoff.
• Durch Immunsuppression kann die Impfung unwirksam sein oder schwere Infektionen verursachen.

Leberfunktion

• Pemetrexed wird nicht in der Leber verstoffwechselt. Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist daher meist keine Dosisanpassung nötig.
• Erhöhte ALT/AST-Werte müssen jedoch überwacht werden.

Nebenwirkungen 

• Neutropenie (niedrige Neutrophilenzahl): 56–67 %
• Anämie (Blutarmut): 33–33.7 %
• Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchen): 14–25 %
• Leukopenie (niedrige weiße Blutkörperchen): 27–31 %
• Müdigkeit (Fatigue): 34–40 %
• Übelkeit: 30–40 %
• Erbrechen: 16–25 %
• Appetitlosigkeit (Anorexie): 20–31 %
• Mukositis (wunde Stellen im Mund): 18–23 %
• Durchfall: 14–19 %
• Verstopfung: 12–16 %
• Hautausschlag: 14–26 %
• Bauchschmerzen: 12–18 %
• Infektionen, besonders im Zusammenhang mit Neutropenie: 7–15 %
• Nierenfunktionsstörung (Kreatininanstieg): 2–8 %
• Fieber: 6–10 %
• Kopfschmerzen: 7–9 %
• Erhöhte Transaminasen (AST/ALT): 5–8 %
• Periphere Neuropathie (selten): <5 %