Pemetrekset (Alimta) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 4 Şubat 2004)
- Kutu Adı: Alimta
- Etken Madde: Pemetreksed
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV)
- Sınıfı: Antimetabolit (antifolat antineoplastik ajan)
- Kategorisi: Kemoterapi ilacı
- Üretici Firma: Eli Lilly and Company
- Onaylı Olduğu Kanserler: Malign plevral mezotelyoma ve metastatik (skuamöz olmayan) küçük hücreli dışı akciğer kanseri
Alimta Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Pemetrekset etken maddeli Alimta, ileri evre malign plevral mezotelyoma ve metastatik küçük hücre dışı akciğer kanserinin (KHDAK) tedavisinde kullanılan intravenöz (damar içi) uygulanan bir antimetabolit kemoterapi ilacıdır. Bu ilaç, özellikle folat metabolizmasını hedef alarak DNA ve RNA sentezini baskılar, böylece kanser hücrelerinin bölünmesini ve çoğalmasını durdurur.
Antimetabolit Nedir?
Antimetabolitler, hücrelerin DNA ve RNA sentezi sırasında kullandığı temel yapı taşlarının benzerlerini taklit ederek bu süreçleri bozan ilaçlardır. Pemetreksed, özellikle folik asit türevlerinin yerine geçerek, hücre içindeki timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve GAR transformilaz (GART) gibi folat bağımlı enzimleri inhibe eder. Bu da hücrelerin DNA sentezini bozar ve kanser hücrelerinde ölümle sonuçlanır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Pemetrekset, folat yapısına benzeyen bir antineoplastik ajandır.
- Hücre içine reduce folate carrier (RFC) ve folat reseptörleri (FRP) aracılığıyla taşınır.
- Hücre içinde folilpoliglutamat sentaz (FPGS) enzimiyle aktif poliglutamat formlarına dönüşür; bu formlar ilacın hücrede kalıcılığını ve etkisini artırır.
- DNA sentezinde rol alan timidilat sentaz (TS) başta olmak üzere DHFR ve GART gibi enzimleri inhibe eder.
- Bu inhibisyonlar, DNA onarımını ve hücre bölünmesini durdurarak kanser hücrelerinde hücre ölümünü tetikler.
- Bu etkiler özellikle hızlı bölünen tümör hücrelerinde belirgindir ve tedavi başarısını artırır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 4 Şubat 2004: Malign plevral mezotelyoma tedavisinde sisplatin ile kombinasyon halinde ilk onay alındı
- 29 Eylül 2008: İlk basamak tedavi olarak, lokal ileri veya metastatik non-skuamöz küçük hücre dışı akciğer kanseri alanında FDA onayı alındı.
- 7 Temmuz 2009: Non-skuamöz KHDAK’de kemoterapiden sonra “idame” tedavi olarak FDA onayı genişletildi .
- 19 Eylül 2024: FDA, EGFR mutasyonu taşıyan ileri evre KHDAK hastalarında, amivantamab-vmjw + Karbopilatin + pemetreksed kombinasyonunu onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Pemetrekset'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik endikasyonlar;
- Malign plevral mezotelyoma: Pemetrekset, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.
- Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK): Pemetrekset, lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında sisplatinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir
- Pemetrekset, birinci seri platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı progrese olmamış relaps veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sadece non-skuamöz histolojik alt tiplerinde idame tedavisinde tek başına endikedir
- Pemetrekset, daha önce pemetrekset bazlı tedavi kullanmamış relaps veya metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisinde endikedir.
SGK Geri Ödemesi Var mı?
Pemetrekset'in Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir:
- Lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında, non-skuamöz histolojik alt tür (adenokarsinom veya büyük hücreli karsinom) tanısı bulunan ve birinci basamak kemoterapi sonrası hastalığı ilerleyen bireylerde Pemetrekset tedavisi SGK tarafından geri ödeme kapsamındadır.
- Malign plevral mezotelyoma tanısı almış, daha önce kemoterapi uygulanmamış ve cerrahi olarak çıkarılamayan (rezeke edilemeyen) hastalarda, Pemetrekset'in platin bazlı kemoterapiyle kombine kullanımı SGK geri ödeme kapsamında yer almaktadır.
TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Pemetrekset için Durum Nedir?
- İleri Evre Ürotelyal Kanseri: Gemsitabin, platin, taksan, vinorelbin/vinflunin sonrası 4. basamakta kullanımı uygundur.
- İleri Evre Epitelyal Over, Fallop Tüpü, Primer Periton Kanseri: 4. basamakta ve sonrasında kullanımı uygundur.
Direnç Mekanizması
Pemetrekset, bir antimetabolit kemoterapi ajanı olarak başta timidilat sentetaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT) olmak üzere çeşitli folat-bağımlı enzimleri inhibe eder. Ancak bazı tümör hücreleri, ilaca karşı edinsel veya doğal direnç geliştirerek tedaviye yanıtı azaltabilir. Bu direnç aşağıdaki mekanizmalarla açıklanabilir:
- İlaç Alımının Azalması: Pemetrekset, hücre içine öncelikli olarak reduced folate carrier (RFC) ve proton-coupled folate transporter (PCFT) aracılığıyla alınır.Bu taşıyıcıların ekspresyonunun azalması, pemetreksetin hücre içine geçişini sınırlayarak etkinliğini düşürür.
- Poliglutamasyon Bozukluğu: Hücre içine alınan pemetrekset, folylpolyglutamate synthetase (FPGS) enzimiyle poliglutamat formlara çevrilerek hücre içinde tutulur ve inhibitör etkisi güçlenir.FPGS aktivitesinin azalması ya da γ-glutamyl hydrolase (GGH) enziminin artışı, bu aktif formların oluşumunu engeller ve hücre dışına atılımı kolaylaştırır.
- Hedef Enzim Ekspresyonu veya Mutasyonu: Pemetreksetin hedeflediği enzimlerden TS, DHFR ve GARFT'nin aşırı ekspresyonu ya da yapısal değişiklikleri (mutasyonları), ilaçla bağlanmayı azaltır.Özellikle TS gen amplifikasyonu, pemetrekset direnci ile sık ilişkilidir.
- Effluks Mekanizmalarının Artması:Hücre membranında bulunan multidrug resistance proteins (ör. MRP5 / ABCC5) gibi ATP-bağımlı taşıyıcıların aşırı ekspresyonu, pemetreksetin hücre dışına atılımını artırır. Bu mekanizma, hücre içi ilaç konsantrasyonunun azalmasına neden olur.
- Metabolik Reprogramlama: Tümör hücreleri, folat yolaklarını bypass eden alternatif metabolik yolları aktive edebilir.Salvage pürin/pirimidin sentezi gibi dolambaçlı yollar, pemetreksetin bloke ettiği temel enzimlere olan bağımlılığı azaltır.
- DNA Onarım Kapasitesinin Artması: Pemetreksetin hedeflediği yolaklarda oluşan DNA hasarları, onarım mekanizmalarıyla tolere edilebilir hâle gelir.Özellikle ERCC1 gibi DNA onarım proteinlerinin artışı, ilacın sitotoksik etkisine karşı koruyucu olabilir.
Emilim
- İntravenöz (IV) yolla uygulanır.
- Oral formu yoktur; bu nedenle absorpsiyon basamağı bypass edilir.
- IV uygulama sonrası biyoyararlanımı %100 kabul edilir.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 16.1 L/m² (vücut yüzey alanına göre).
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: ~%81, özellikle albumine bağlanır.
- Santral sinir sistemine geçişi sınırlıdır; beyin metastazlarında etkisi düşük olabilir.
Metabolizma
- Pemetrekset önemli düzeyde metabolize edilmez.
- Karaciğerde sitokrom P450 enzimleri tarafından anlamlı bir biyotransformasyona uğramaz.
- Değişmeden atılır, bu da karaciğer yetmezliğinde doz ayarlamasını genelde gereksiz kılar.
Atılım
- Temel atılım yolu böbreklerdir (renal eliminasyon).
- Uygulanan dozun yaklaşık %70-90’ı değişmeden idrarla atılır (ilk 24 saat içinde).
- Eliminasyon yarı ömrü (t1/2): Ortalama 3.5 saat (2–5 saat arası değişebilir).
- Kreatinin klerensi < 45 mL/dk olan hastalarda dikkatli olunmalı; böbrek fonksiyonu doz ayarlaması açısından kritik öneme sahiptir.
Doz Aralığı
- Tek ajan olarak (monoterapi): 500 mg/m² IV, her 21 günde bir (3 haftada bir)
- Sisplatin ile kombinasyon: 500 mg/m² IV, ardından sisplatin, her 21 günde bir
- İdame tedavi olarak: 500 mg/m² IV, her 21 günde bir verilir.
Dozlar vücut yüzey alanına göre hesaplanır. Böbrek fonksiyonu yetersiz olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.
Pemetrekset kullanımı öncesinde bazı destekleyici ilaçlar verilerek hem tedavinin güvenliği artırılır hem de yan etkiler azaltılır.
Tedaviye başlamadan en az 5–7 gün önce oral folik asit kullanılmalıdır. Bu, günlük 350–1000 mikrogram (mcg) dozunda alınmalı ve pemetrekset tedavisi boyunca devam ettirilmelidir.
Ayrıca, tedaviye başlamadan bir hafta önce intramüsküler yolla 1000 mcg B12 vitamini (siyanokobalamin) uygulanmalıdır. Bu enjeksiyon her 9 haftada bir (yaklaşık 3 ayda bir) tekrarlanmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- Non-Steroidal Antiinflamatuar İlaçlar (NSAİİ): NSAİİ’ler böbrek fonksiyonunu etkileyerek pemetreksetin atılımını azaltabilir. Bu, özellikle hafif–orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda pemetreksetin toksisitesini (mukozit, kemik iliği baskılanması vb.) artırabilir.NSAİİ'ler, tedavi öncesi ve sonrası 2 gün süreyle mümkünse kesilmelidir. Örnekler: İbuprofen, diklofenak, naproksen
- Böbrekten Atılan Diğer İlaçlar: Bu ilaçlar pemetreksetle birlikte kullanıldığında renal atılım yarışması olabilir; pemetreksetin plazma düzeyi artar ve toksisite riski yükselir.Örnekler: Aminoglikozidler (gentamisin), probenesid, loop diüretikler
- Proton Pompası İnhibitörleri (PPİ): PPİ’ler pemetreksetin böbrek tübül sekresyonunu etkileyebilir. Özellikle yüksek doz ve uzun süreli kullanımda pemetreksetin toksik etkileri artabilir (nötropeni, mukozit). Örnekler: Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol
- Folsuz Multivitaminler veya Antifolatlar: Bu ilaçlar da folat metabolizmasını etkiler. Pemetreksetle birlikte verildiğinde etkinliği artabilir ama toksisite de belirgin şekilde artar. Özellikle trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim) gibi kombinasyonlar dikkatli izlenmelidir. Örnekler: Trimetoprim, metotreksat
- Canlı Aşılar: Pemetrekset, bağışıklık sistemini baskılayabilir. Bu nedenle pemetrekset tedavisi sırasında canlı aşılar (örneğin canlı grip aşısı, BCG, sarı humma) uygulanmamalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Böbrek Fonksiyonunun Değerlendirilmesi
- Pemetrekset böbrek yoluyla atılır, bu nedenle tedavi öncesinde mutlaka kreatinin klerensi (CrCl) ölçülmelidir.
- CrCl < 45 mL/dk olan hastalarda pemetrekset kullanımı önerilmez.
- Tedavi süresince düzenli böbrek fonksiyonu izlemi gerekir.
Premedikasyonların Uygulanması (Şarttır)
- Folik asit, B12 vitamini ve kortikosteroidler (deksametazon) mutlaka zamanında ve düzenli olarak verilmelidir.
- Bu destek tedaviler, ciddi hematolojik ve gastrointestinal toksisiteleri önler.
Kan Sayımı Takibi
- Pemetrekset, kemik iliğini baskılayabilir ve nötropeni, anemi, trombositopeni görülebilir.
- Bu nedenle tedavi öncesinde ve her kür öncesi tam kan sayımı (hemogram) yapılmalıdır.
- Gerekirse doz azaltımı veya tedavi geciktirilmesi planlanmalıdır.
Enfeksiyon Riski
- Lökopeni ve nötropeni gelişen hastalarda enfeksiyon riski yüksektir.
- Ateş, halsizlik gibi durumlarda nötropenik ateş açısından acil müdahale gerekebilir.
Cilt Reaksiyonları
- Özellikle ilk kürlerde cilt döküntüleri (makülopapüler, kaşıntılı) sık görülür.
- Kortikosteroid premedikasyonu uygulanmazsa bu risk daha da artar.
İlaç Etkileşimleri
- NSAİİ’ler, PPİ’ler (omeprazol vb.), böbrek fonksiyonu üzerinden pemetrekset düzeyini artırabilir ve toksisiteye yol açabilir.
- Bu ilaçlar dikkatle kullanılmalı, gerekirse geçici olarak kesilmelidir.
Gebelik ve Emzirme
- Pemetrekset fetal toksisite riski nedeniyle gebelikte kontrendikedir.
- Emzirme döneminde de kullanılmamalıdır; çünkü anne sütüne geçip bebeğe zarar verebilir.
Aşılar
- Tedavi sırasında canlı aşılar yapılmamalıdır (örneğin BCG, canlı grip aşısı).
- İmmünsüpresyon nedeniyle aşının etkisiz kalması veya ciddi enfeksiyon riski oluşabilir.
Karaciğer Fonksiyonu
- Pemetrekset karaciğerde metabolize edilmez, bu nedenle hafif–orta dereceli karaciğer bozukluklarında genellikle doz ayarlaması gerekmez.
- Ancak ALT/AST yükselmesi varsa takip edilmelidir.
Yan Etkiler
- Nötropeni (düşük nötrofil sayısı): %56–67
- Anemi (kansızlık): %33–33.7
- Trombositopeni (düşük trombosit): %14–25
- Lökopeni (düşük beyaz kan hücresi): %27–31
- Yorgunluk (fatigue): %34–40
- Bulantı: %30–40
- Kusma: %16–25
- İştahsızlık (anoreksi): %20–31
- Mukozit (ağız içi yaralar): %18–23
- İshal: %14–19
- Kabızlık: %12–16
- Cilt döküntüsü (rash): %14–26
- Karın ağrısı: %12–18
- Enfeksiyonlar (özellikle nötropeniyle ilişkili): %7–15
- Böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin yükselmesi): %2–8
- Ateş: %6–10
- Baş ağrısı: %7–9
- Transaminaz (AST/ALT) yükselmesi: %5–8
- Periferik nöropati (seyrek): %<5
