پمترکسد (Alimta) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت
ابزارهای مطالعه
در این مقاله
- تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 4 فوریهٔ 2004)
- نام تجاری: Alimta
- مادهٔ مؤثره: پمترکسد
- روش تجویز: داخل‌وریدی (IV)
- رده: آنتی‌متابولیت (عامل ضدنئوپلاستیک آنتی‌فولات)
- دسته: داروی شیمی‌درمانی
- شرکت تولیدکننده: Eli Lilly and Company
- سرطان‌های دارای تأیید مصرف: مزوتلیوم بدخیم پلور و سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک متاستاتیک (غیرسنگفرشی)
Alimta چیست و چگونه اثر می‌کند؟
Alimta با مادهٔ مؤثرهٔ پمترکسد، داروی شیمی‌درمانی داخل‌وریدی برای درمان مزوتلیوم بدخیم پلور پیشرفته و سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک متاستاتیک (KHDAK)، از ردهٔ آنتی‌متابولیت است. این دارو به‌ویژه با هدف‌گیری سوخت‌وساز فولات، ساخت DNA و RNA را مهار و در نتیجه تقسیم و تکثیر سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کند.
آنتی‌متابولیت چیست؟
آنتی‌متابولیت‌ها داروهایی هستند که با تقلید واحدهای سازندهٔ اصلی مورد استفادهٔ سلول در ساخت DNA و RNA، این فرایندها را مختل می‌کنند. پمترکسد به‌ویژه با جایگزینی مشتقات اسیدفولیک، آنزیم‌های وابسته به فولات مانند تیمیدیلات سنتاز (TS)، دی‌هیدروفولات ردوکتاز (DHFR) و GAR ترانس‌فورمیلاز (GART) را در سلول مهار می‌کند. این امر ساخت DNA را مختل و در سلول‌های سرطانی به مرگ منجر می‌شود.
سازوکار اثر چیست؟
- پمترکسد عامل ضدنئوپلاستیک با ساختاری شبیه فولات است.
- با حامل فولات احیاشده (RFC) و گیرنده‌های فولات (FRP) به سلول منتقل می‌شود.
- در سلول با آنزیم فولی‌پلی‌گلوتامات سنتاز (FPGS) به شکل‌های فعال پلی‌گلوتامات تبدیل می‌شود؛ این شکل‌ها ماندگاری و اثر دارو را در سلول افزایش می‌دهند.
- آنزیم‌های دخیل در ساخت DNA، به‌ویژه تیمیدیلات سنتاز (TS) و نیز DHFR و GART را مهار می‌کند.
- این مهارها با توقف ترمیم DNA و تقسیم سلول، مرگ سلولی را در سلول‌های سرطانی تحریک می‌کنند.
- این اثرها به‌ویژه در سلول‌های توموری با تقسیم سریع برجسته‌اند و موفقیت درمان را افزایش می‌دهند.
تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)
- 4 فوریهٔ 2004: نخستین تأیید در ترکیب با سیس‌پلاتین برای مزوتلیوم بدخیم پلور دریافت شد
- 29 سپتامبر 2008: تأیید FDA برای درمان خط اول سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دریافت شد.
- 7 ژوئیهٔ 2009: تأیید FDA به درمان «نگهدارنده» پس از شیمی‌درمانی در سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی گسترش یافت.
- 19 سپتامبر 2024: FDA ترکیب آمیوانتاماب-vmjw + کربوپیلاتین + پمترکسد را برای بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک پیشرفتهٔ دارای جهش EGFR تأیید کرد.
مجوز در ترکیه
شرایط/موارد مصرف درمانی دارای مجوز جمهوری ترکیه برای پمترکسد در کشور ما چنین ذکر شده‌اند:
موارد مصرف درمانی:
- مزوتلیوم بدخیم پلور: پمترکسد همراه پلاتین برای درمان بیماران مزوتلیوم بدخیم پلور غیرقابل برداشت و بدون سابقهٔ شیمی‌درمانی کاربرد دارد.
- سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی (KHDAK): پمترکسد همراه سیس‌پلاتین در درمان آغازین بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، تنها در زیرگروه بافت‌شناختی غیرسنگفرشی کاربرد دارد
- پمترکسد به‌تنهایی در نگهدارندهٔ سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک عودکرده یا متاستاتیک، فقط در زیرنوع غیرسنگفرشی و در صورت نبود پیشرفت پس از خط اول شیمی‌درمانی پلاتینی کاربرد دارد
- پمترکسد در خط دوم بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی عودکرده یا متاستاتیک که قبلاً رژیم مبتنی بر پمترکسد نگرفته‌اند، کاربرد دارد.
آیا بازپرداخت SGK دارد؟
شرایط درمانی تحت پوشش بازپرداخت سازمان تأمین اجتماعی (SGK) برای پمترکسد چنین است:
- در بیماران سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با تشخیص زیرنوع غیرسنگفرشی (آدنوکارسینوم یا کارسینوم سلول بزرگ) و پیشرفت بیماری پس از شیمی‌درمانی خط اول، درمان پمترکسد تحت پوشش SGK است.
- در بیماران دارای تشخیص مزوتلیوم بدخیم پلور غیرقابل برداشت که قبلاً شیمی‌درمانی نشده‌اند، ترکیب پمترکسد با شیمی‌درمانی پلاتینی تحت پوشش بازپرداخت SGK قرار دارد.
وضعیت پمترکسد در فهرست مصرف خارج از اندیکاسیون بدون تأیید اضافی TİTCK چیست؟
- سرطان یوروتلیال پیشرفته: پس از جمسیتابین، پلاتین، تاکسان و وینورلبین/وینفلونین، مصرف در خط 4 مناسب است.
- سرطان اپی‌تلیال تخمدان، لولهٔ فالوپ و صفاق اولیهٔ پیشرفته: مصرف در خط 4 و پس از آن مناسب است.
قیمت: Alimta 500 mg tb 19920.19 TL.
سازوکار مقاومت
پمترکسد به‌عنوان آنتی‌متابولیت شیمی‌درمانی، چند آنزیم وابسته به فولات، به‌ویژه تیمیدیلات سنتتاز (TS)، دی‌هیدروفولات ردوکتاز (DHFR) و گلیسین‌آمید ریبونوکلئوتید فورمیل‌ترانسفراز (GARFT) را مهار می‌کند. اما برخی سلول‌های توموری با ایجاد مقاومت اکتسابی یا ذاتی به دارو، پاسخ را کاهش می‌دهند. این مقاومت با سازوکارهای زیر قابل توضیح است:
- کاهش ورود دارو: پمترکسد عمدتاً از راه حامل فولات احیاشده (RFC) و ناقل فولات جفت‌شده با پروتون (PCFT) وارد سلول می‌شود. کاهش بیان این ناقل‌ها، ورود پمترکسد به سلول را محدود و اثربخشی را کم می‌کند.
- اختلال پلی‌گلوتاماسیون: پمترکسد واردشده با آنزیم فولی‌پلی‌گلوتامات سنتتاز (FPGS) به شکل‌های پلی‌گلوتامات تبدیل و در سلول نگه داشته می‌شود و اثر مهاری آن تقویت می‌گردد. کاهش فعالیت FPGS یا افزایش آنزیم γ-گلوتامیل هیدرولاز (GGH)، تشکیل این شکل‌های فعال را مختل و خروج از سلول را آسان می‌کند.
- بیان یا جهش آنزیم هدف: بیان بیش‌ازحد یا تغییر ساختاری (جهش) در آنزیم‌های هدف پمترکسد، TS، DHFR و GARFT، اتصال به دارو را کاهش می‌دهد. به‌ویژه افزایش تعداد نسخهٔ ژن TS اغلب با مقاومت پمترکسد مرتبط است.
- افزایش سازوکارهای خروج دارو:بیان بیش‌ازحد ناقل‌های وابسته به ATP در غشای سلول، مانند پروتئین‌های مقاومت چنددارویی (برای نمونه MRP5 / ABCC5)، خروج پمترکسد از سلول را افزایش می‌دهد. این سازوکار موجب کاهش غلظت درون‌سلولی دارو می‌شود.
- بازبرنامه‌ریزی متابولیک: سلول‌های توموری ممکن است مسیرهای جایگزین متابولیک را فعال کنند که مسیر فولات را دور می‌زنند. راه‌های جایگزین مانند ساخت پورین/پیریمیدین از مسیر بازیافتی، وابستگی به آنزیم‌های اصلی مهارشده توسط پمترکسد را کاهش می‌دهند.
- افزایش ظرفیت ترمیم DNA: آسیب DNA در مسیرهای هدف پمترکسد با سازوکارهای ترمیم قابل‌تحمل می‌شود. به‌ویژه افزایش پروتئین‌های ترمیم DNA مانند ERCC1 ممکن است در برابر اثر سیتوتوکسیک دارو محافظت کند.
جذب
- از راه داخل‌وریدی (IV) تجویز می‌شود.
- شکل خوراکی ندارد؛ بنابراین مرحلهٔ جذب دور زده می‌شود.
- پس از تجویز IV، فراهمی زیستی %100 فرض می‌شود.
توزیع
- حجم توزیع (Vd): حدود 16.1 L/m² (بر اساس سطح بدن).
- اتصال به پروتئین‌های پلاسما: حدود %81، به‌ویژه به آلبومین.
- ورود به دستگاه عصبی مرکزی محدود است؛ اثر در متاستاز مغزی ممکن است کم باشد.
متابولیسم
- پمترکسد به میزان قابل‌توجه متابولیزه نمی‌شود.
- در کبد، تبدیل زیستی معناداری توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 ندارد.
- بدون تغییر دفع می‌شود و این امر معمولاً تنظیم دوز در نارسایی کبد را غیرضروری می‌کند.
دفع
- مسیر اصلی دفع، کلیه‌هاست (حذف کلیوی).
- حدود %70-90 دوز تجویزشده بدون تغییر از ادرار دفع می‌شود (در 24 ساعت نخست).
- نیمه‌عمر حذف (t1/2): میانگین 3.5 ساعت (ممکن است بین 2–5 ساعت باشد).
- در بیماران دارای کلیرانس کراتینین < 45 mL/دقیقه احتیاط لازم است؛ عملکرد کلیه برای تنظیم دوز اهمیت حیاتی دارد.
برنامهٔ دوز
- به‌تنهایی (تک‌دارویی): 500 mg/m² به‌صورت IV، هر 21 روز (هر 3 هفته)
- همراه سیس‌پلاتین: 500 mg/m² به‌صورت IV و سپس سیس‌پلاتین، هر 21 روز
- به‌عنوان نگهدارنده: 500 mg/m² به‌صورت IV، هر 21 روز داده می‌شود.
دوز بر اساس سطح بدن محاسبه می‌شود. در بیماران دارای عملکرد ناکافی کلیه ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
پیش از پمترکسد، برخی داروهای حمایتی داده می‌شوند تا هم ایمنی درمان افزایش یابد و هم عوارض کمتر شوند.
پیش از آغاز درمان، اسیدفولیک خوراکی باید دست‌کم 5–7 روز زودتر شروع شود. دوز روزانهٔ آن 350–1000 میکروگرم (mcg) است و باید در تمام درمان پمترکسد ادامه یابد.
همچنین یک هفته پیش از شروع درمان، 1000 mcg ویتامین B12 (سیانوکوبالامین) باید عضلانی تزریق شود. این تزریق هر 9 هفته (حدود هر 3 ماه) تکرار می‌شود.
تداخل‌های دارویی
- داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAİİ): NSAİİها با اثر بر عملکرد کلیه ممکن است دفع پمترکسد را کم کنند. این امر به‌ویژه در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه می‌تواند سمیت پمترکسد (موکوزیت، سرکوب مغز استخوان و غیره) را بیشتر کند. در صورت امکان، NSAİİها در بازهٔ 2 روزهٔ پیش و پس از درمان قطع شوند. نمونه‌ها: ایبوپروفن، دیکلوفناک، ناپروکسن
- دیگر داروهای دفع‌شونده از کلیه: در مصرف همراه پمترکسد، ممکن است رقابت در دفع کلیوی رخ دهد؛ سطح پلاسمایی پمترکسد و خطر سمیت بالا می‌رود. نمونه‌ها: آمینوگلیکوزیدها (جنتامایسین)، پروبنسید، ادرارآورهای لوپ
- مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPİ): PPİها ممکن است بر ترشح لوله‌ای کلیوی پمترکسد اثر بگذارند. به‌ویژه در دوز بالا و مصرف طولانی، اثرهای سمی پمترکسد ممکن است افزایش یابند (نوتروپنی، موکوزیت). نمونه‌ها: امپرازول، پانتوپرازول، لانسوپرازول
- مولتی‌ویتامین‌های بدون فولات یا آنتی‌فولات‌ها: این داروها نیز بر متابولیسم فولات اثر دارند. همراه پمترکسد ممکن است اثربخشی افزایش یابد، اما سمیت نیز به‌وضوح بیشتر می‌شود. به‌ویژه ترکیب‌هایی مانند تری‌متوپریم–سولفامتوکسازول (Bactrim) باید دقیق پایش شوند. نمونه‌ها: تری‌متوپریم، متوترکسات
- واکسن‌های زنده: پمترکسد می‌تواند دستگاه ایمنی را سرکوب کند. بنابراین هنگام درمان، واکسن زنده (مانند آنفلوانزای زنده، BCG، تب زرد) نباید تزریق شود.
شرایط نیازمند توجه
ارزیابی عملکرد کلیه
- پمترکسد از کلیه دفع می‌شود؛ بنابراین پیش از درمان، اندازه‌گیری کلیرانس کراتینین (CrCl) ضروری است.
- در بیماران دارای CrCl < 45 mL/دقیقه، مصرف پمترکسد توصیه نمی‌شود.
- پایش منظم عملکرد کلیه در طول درمان لازم است.
تجویز پیش‌دارودرمانی‌ها (الزامی)
- اسیدفولیک، ویتامین B12 و کورتیکواستروئیدها (دگزامتازون) باید حتماً به‌موقع و منظم داده شوند.
- این درمان‌های حمایتی از سمیت جدی خونی و گوارشی پیشگیری می‌کنند.
پایش شمارش سلول‌های خون
- پمترکسد می‌تواند مغز استخوان را سرکوب کند و نوتروپنی، کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی ایجاد شود.
- بنابراین پیش از درمان و هر دوره، شمارش کامل سلول‌های خون (هموگرام) انجام شود.
- در صورت نیاز، کاهش دوز یا تعویق درمان برنامه‌ریزی شود.
خطر عفونت
- در بیماران دچار لکوپنی و نوتروپنی، خطر عفونت بالاست.
- در تب و ضعف ممکن است مداخلهٔ فوری از نظر تب نوتروپنیک لازم باشد.
واکنش‌های پوستی
- به‌ویژه در دوره‌های نخست، بثورات پوستی (ماکولوپاپولار، خارش‌دار) شایع است.
- بدون پیش‌دارودرمانی کورتیکواستروئید، این خطر بیشتر می‌شود.
تداخل‌های دارویی
- NSAİİها و PPİها (مانند امپرازول) ممکن است از راه اثر بر عملکرد کلیه، سطح پمترکسد را بالا ببرند و سمیت ایجاد کنند.
- این داروها باید با احتیاط و در صورت نیاز با قطع موقت استفاده شوند.
بارداری و شیردهی
- پمترکسد به‌علت خطر سمیت جنینی در بارداری منع مصرف دارد.
- در شیردهی نیز نباید مصرف شود؛ زیرا ممکن است وارد شیر مادر شود و به نوزاد آسیب بزند.
واکسن‌ها
- حین درمان واکسن زنده نباید تزریق شود (مانند BCG، واکسن زندهٔ آنفلوانزا).
- به‌دلیل سرکوب ایمنی ممکن است واکسن بی‌اثر شود یا خطر عفونت جدی ایجاد گردد.
عملکرد کبد
- پمترکسد در کبد متابولیزه نمی‌شود؛ بنابراین در اختلال خفیف تا متوسط کبد معمولاً تنظیم دوز لازم نیست.
- اما افزایش ALT/AST باید پیگیری شود.
عوارض
- نوتروپنی (تعداد پایین نوتروفیل): %56–67
- کم‌خونی: %33–33.7
- ترومبوسیتوپنی (پلاکت پایین): %14–25
- لکوپنی (گلبول سفید پایین): %27–31
- خستگی: %34–40
- تهوع: %30–40
- استفراغ: %16–25
- بی‌اشتهایی: %20–31
- موکوزیت (زخم دهان): %18–23
- اسهال: %14–19
- یبوست: %12–16
- بثورات پوستی: %14–26
- درد شکم: %12–18
- عفونت‌ها (به‌ویژه مرتبط با نوتروپنی): %7–15
- اختلال عملکرد کلیه (افزایش کراتینین): %2–8
- تب: %6–10
- سردرد: %7–9
- افزایش ترانس‌آمیناز (AST/ALT): %5–8
- نوروپاتی محیطی (کم‌شیوع): %<5
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.