რა არის პემეტრექსედი (Alimta)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის მიერ დამტკიცებულია: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 4 თებერვალი 2004)
• შეფუთვაზე მითითებული სახელი: Alimta
• მოქმედი ნივთიერება: პემეტრექსედი
• შეყვანის გზა: ინტრავენური (IV)
• კლასი: ანტიმეტაბოლიტი (ანტიფოლატური ანტინეოპლაზიური აგენტი)
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული პრეპარატი
• მწარმოებელი კომპანია: Eli Lilly and Company
• დამტკიცებული კიბოს სახეობები: ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომა და მეტასტაზური (არაბრტყელუჯრედოვანი) ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო

რა არის Alimta? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

პემეტრექსედის შემცველი Alimta შორს წასული ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომისა და მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) სამკურნალოდ გამოყენებული, ინტრავენურად (ვენაში) შესაყვანი ანტიმეტაბოლიტური ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. იგი განსაკუთრებით ფოლატის მეტაბოლიზმს უმიზნებს და დნმ-ისა და რნმ-ის სინთეზს თრგუნავს, რითაც კიბოს უჯრედების გაყოფასა და გამრავლებას აჩერებს.

რა არის ანტიმეტაბოლიტი?

ანტიმეტაბოლიტები არის პრეპარატები, რომლებიც უჯრედების მიერ დნმ-ისა და რნმ-ის სინთეზისთვის გამოყენებულ ძირითად სამშენებლო ერთეულებს ბაძავს და ამ პროცესებს არღვევს. პემეტრექსედი, კერძოდ, ფოლიუმის მჟავის წარმოებულებს ანაცვლებს და უჯრედში ფოლატზე დამოკიდებულ ფერმენტებს — თიმიდილატსინთაზას (TS), დიჰიდროფოლატრედუქტაზას (DHFR) და GAR ტრანსფორმილაზას (GART) — აინჰიბირებს. ეს უჯრედების დნმ-ის სინთეზს არღვევს და კიბოს უჯრედების სიკვდილს იწვევს.

როგორ მოქმედებს?

• პემეტრექსედი ფოლატის მსგავსი სტრუქტურის ანტინეოპლაზიური აგენტია.
• უჯრედში აღდგენილი ფოლატის მატარებლის (RFC) და ფოლატის რეცეპტორების (FRP) მეშვეობით ტრანსპორტირდება.
• უჯრედში ფოლილპოლიგლუტამატსინთეტაზის (FPGS) ფერმენტით აქტიურ პოლიგლუტამატურ ფორმებად გარდაიქმნება; ეს ფორმები უჯრედში პრეპარატის შენარჩუნებასა და ეფექტს აძლიერებს.
• აინჰიბირებს დნმ-ის სინთეზში მონაწილე ფერმენტებს, უპირველესად თიმიდილატსინთაზას (TS), ასევე DHFR-სა და GART-ს.
• ამ ინჰიბირებით დნმ-ის აღდგენა და უჯრედის გაყოფა ჩერდება, რაც კიბოს უჯრედების სიკვდილს იწვევს.
• ეს ეფექტები განსაკუთრებით გამოხატულია სწრაფად გამყოფ სიმსივნურ უჯრედებში და მკურნალობის წარმატებას ზრდის.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 4 თებერვალი 2004: პირველი დამტკიცება მიიღო ცისპლატინთან კომბინაციაში ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომის სამკურნალოდ
• 29 სექტემბერი 2008: FDA-მ დაამტკიცა ლოკალურად შორს წასული ან მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის სამკურნალოდ.
• 7 ივლისი 2009: FDA-ის დამტკიცება გაფართოვდა არაბრტყელუჯრედოვანი NSCLC-ის დროს ქიმიოთერაპიის შემდეგ „შემანარჩუნებელ“ მკურნალობაზე.
• 19 სექტემბერი 2024: FDA-მ დაამტკიცა ამივანტამაბ-vmjw + კარბოპლატინი + პემეტრექსედი კომბინაცია EGFR მუტაციის მქონე შორს წასული NSCLC-ის პაციენტებისთვის.

თურქეთის რეგისტრაცია

თურქეთის რესპუბლიკაში პემეტრექსედის რეგისტრირებული გამოყენებები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირადაა მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები:

• ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომა: პემეტრექსედი პლატინასთან კომბინაციაში ნაჩვენებია პაციენტებისთვის არარეზექცირებადი ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომით, რომლებსაც მანამდე ქიმიოთერაპია არ ჩატარებიათ.
• არაბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC): პემეტრექსედი ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია საწყისი მკურნალობისთვის ლოკალურად შორს წასული ან მეტასტაზური NSCLC-ის მქონე პაციენტებში, მხოლოდ არაბრტყელუჯრედოვან ჰისტოლოგიურ ქვეჯგუფებში
• პემეტრექსედი ცალკე ნაჩვენებია შემანარჩუნებელ მკურნალობად რეციდიული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მხოლოდ არაბრტყელუჯრედოვან ჰისტოლოგიურ ქვეტიპებში, როცა დაავადება პირველი ხაზის პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ არ პროგრესირებულა
• პემეტრექსედი ნაჩვენებია მეორე ხაზის მკურნალობად რეციდიული ან მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომელთაც მანამდე პემეტრექსედზე დაფუძნებული მკურნალობა არ მიუღიათ.

ანაზღაურებს SGK?

პემეტრექსედის მკურნალობის შემთხვევები, რომლებსაც სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტი (SGK) ანაზღაურებს, შემდეგია:

• SGK ანაზღაურებს პემეტრექსედს ლოკალურად შორს წასული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC) მქონე პირებში, რომლებსაც არაბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგიური ქვეტიპი (ადენოკარცინომა ან მსხვილუჯრედოვანი კარცინომა) დაუდგინდათ და პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაავადება პროგრესირებს.
• SGK ანაზღაურებს პემეტრექსედის პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციას ავთვისებიანი პლევრული მეზოთელიომის მქონე პაციენტებში, რომელთაც მანამდე ქიმიოთერაპია არ ჩატარებიათ და სიმსივნის ქირურგიულად ამოკვეთა შეუძლებელია (არარეზექცირებადია).

როგორია პემეტრექსედის სტატუსი TİTCK-ის დამატებითი ნებართვის გარეშე გამოსაყენებელი არარეგისტრირებული ჩვენებების პრეპარატების სიაში?

• შორს წასული უროთელური კიბო: გამოყენება შესაფერისია მე-4 ხაზში გემციტაბინის, პლატინის, ტაქსანისა და ვინორელბინის/ვინფლუნინის შემდეგ.
• შორს წასული საკვერცხის ეპითელური, ფალოპის მილის, პირველადი პერიტონეული კიბო: გამოყენება შესაფერისია მე-4 და შემდგომ ხაზებში.

ფასი: Alimta 500 mg tb 19920,19 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმი 

როგორც ანტიმეტაბოლიტური ქიმიოთერაპიული აგენტი, პემეტრექსედი რამდენიმე ფოლატდამოკიდებულ ფერმენტს აინჰიბირებს, განსაკუთრებით თიმიდილატსინთეტაზას (TS), დიჰიდროფოლატრედუქტაზას (DHFR) და გლიცინამიდრიბონუკლეოტიდფორმილტრანსფერაზას (GARFT). თუმცა ზოგმა სიმსივნურმა უჯრედმა შეიძლება პრეპარატისადმი შეძენილი ან ბუნებრივი რეზისტენტობა განავითაროს და მკურნალობაზე პასუხი შეამციროს. ეს რეზისტენტობა შემდეგი მექანიზმებით შეიძლება აიხსნას:

• პრეპარატის შეღწევის შემცირება: პემეტრექსედი უჯრედში უმთავრესად აღდგენილი ფოლატის მატარებლით (RFC) და პროტონთან შეწყვილებული ფოლატის ტრანსპორტერით (PCFT) შედის. ამ გადამტანების ექსპრესიის შემცირება ზღუდავს პემეტრექსედის უჯრედში შეღწევას და მის ეფექტიანობას ამცირებს.
• პოლიგლუტამაციის დარღვევა: უჯრედში მოხვედრილი პემეტრექსედი ფოლილპოლიგლუტამატსინთეტაზის (FPGS) ფერმენტით პოლიგლუტამატურ ფორმებად გარდაიქმნება, რის შედეგადაც უჯრედში რჩება და მისი ინჰიბიტორული ეფექტი ძლიერდება. FPGS-ის აქტივობის შემცირება ან γ-გლუტამილჰიდროლაზის (GGH) მატება ამ აქტიური ფორმების წარმოქმნას აფერხებს და უჯრედიდან გამოდევნას აადვილებს.
• სამიზნე ფერმენტის ექსპრესია ან მუტაცია: პემეტრექსედის სამიზნე ფერმენტების — TS, DHFR და GARFT — ჭარბი ექსპრესია ან სტრუქტურული ცვლილებები (მუტაციები) პრეპარატთან შეკავშირებას ამცირებს. განსაკუთრებით TS გენის ამპლიფიკაცია ხშირად უკავშირდება პემეტრექსედისადმი რეზისტენტობას.
• ეფლუქსის მექანიზმების გაძლიერება:უჯრედის მემბრანაში ATP-ზე დამოკიდებული გადამტანების, მაგალითად მრავალპრეპარატული რეზისტენტობის ცილების (მაგ., MRP5 / ABCC5), ჭარბი ექსპრესია პემეტრექსედის უჯრედიდან გამოდევნას ზრდის. ეს მექანიზმი უჯრედში პრეპარატის კონცენტრაციას ამცირებს.
• მეტაბოლური გადაპროგრამება: სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება ფოლატის გზების შემოვლითი ალტერნატიული მეტაბოლური გზები გაააქტიუროს. ისეთი შემოვლითი გზები, როგორიცაა პურინების/პირიმიდინების ხელახალი გამოყენებით სინთეზი, პემეტრექსედით დაბლოკილ ძირითად ფერმენტებზე დამოკიდებულებას ამცირებს.
• დნმ-ის აღდგენის უნარის გაძლიერება: პემეტრექსედის სამიზნე გზებში წარმოქმნილი დნმ-ის დაზიანებები აღდგენის მექანიზმებით შეიძლება ასატანი გახდეს. განსაკუთრებით დნმ-ის აღდგენის ისეთი ცილების მატება, როგორიცაა ERCC1, შესაძლოა პრეპარატის ციტოტოქსიკური ეფექტისგან იცავდეს.

შეწოვა

• შეჰყავთ ინტრავენურად (IV).
• პერორალური ფორმა არ არსებობს; ამიტომ შეწოვის ეტაპი გამოტოვებულია.
• IV შეყვანის შემდეგ ბიოშეღწევადობა 100%-ად ითვლება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 16.1 L/m² (სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით).
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: ~81%, განსაკუთრებით ალბუმინთან.
• ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში შეღწევა შეზღუდულია; თავის ტვინის მეტასტაზებში ეფექტი შეიძლება დაბალი იყოს.

მეტაბოლიზმი

• პემეტრექსედი მნიშვნელოვანი ხარისხით არ მეტაბოლიზდება.
• ღვიძლში ციტოქრომ P450 ფერმენტებით მნიშვნელოვან ბიოტრანსფორმაციას არ განიცდის.
• უცვლელად გამოიყოფა, რის გამოც ღვიძლის უკმარისობისას დოზის კორექცია, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის.

გამოყოფა

• გამოყოფის მთავარი გზა თირკმელია (თირკმლისმიერი ელიმინაცია).
• შეყვანილი დოზის დაახლოებით 70-90% უცვლელად გამოიყოფა შარდით (პირველ 24 საათში).
• ელიმინაციის ნახევარპერიოდი (t1/2): საშუალოდ 3.5 საათი (შეიძლება 2–5 საათის ფარგლებში მერყეობდეს).
• საჭიროა სიფრთხილე პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით < 45 mL/min; თირკმლის ფუნქცია დოზის კორექციისთვის გადამწყვეტია.

დოზირების დიაპაზონი 

• ცალკე პრეპარატად (მონოთერაპია): 500 mg/m² IV, ყოველ 21 დღეში (ყოველ 3 კვირაში)
• ცისპლატინთან კომბინაციაში: 500 mg/m² IV, შემდეგ ცისპლატინი, ყოველ 21 დღეში
• შემანარჩუნებელი მკურნალობის სახით: 500 mg/m² IV, ყოველ 21 დღეში. 

დოზები სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით გამოითვლება. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.

პემეტრექსედის გამოყენებამდე ზოგი დამხმარე პრეპარატის მიცემით მკურნალობის უსაფრთხოება იზრდება და გვერდითი ეფექტები მცირდება. 

მკურნალობის დაწყებამდე სულ მცირე 5–7 დღით ადრე უნდა დაიწყოს პერორალური ფოლიუმის მჟავა. იგი ყოველდღიურად 350–1000 მიკროგრამის (mcg) დოზით უნდა მიიღებოდეს და პემეტრექსედით მკურნალობის განმავლობაში გაგრძელდეს.

ასევე, მკურნალობის დაწყებამდე ერთი კვირით ადრე კუნთში უნდა გაკეთდეს 1000 mcg B12 ვიტამინი (ციანოკობალამინი). ეს ინექცია უნდა განმეორდეს ყოველ 9 კვირაში (დაახლოებით ყოველ 3 თვეში).

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები 

• არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები (NSAID): NSAID-ებმა თირკმლის ფუნქციაზე მოქმედებით შეიძლება პემეტრექსედის გამოყოფა შეამციროს. ამან შეიძლება პემეტრექსედის ტოქსიკურობა (მუკოზიტი, ძვლის ტვინის დათრგუნვა და სხვ.) გაზარდოს, განსაკუთრებით თირკმლის მსუბუქი–საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში. თუ შესაძლებელია, NSAID-ები მკურნალობამდე და მის შემდეგ 2 დღით უნდა შეწყდეს. მაგალითები: იბუპროფენი, დიკლოფენაკი, ნაპროქსენი
• თირკმლით გამოსაყოფი სხვა პრეპარატები: მათი პემეტრექსედთან ერთად გამოყენებისას შეიძლება თირკმლით გამოყოფისთვის კონკურენცია წარმოიქმნას; პემეტრექსედის პლაზმური დონე და ტოქსიკურობის რისკი იზრდება. მაგალითები: ამინოგლიკოზიდები (გენტამიცინი), პრობენეციდი, მარყუჟოვანი დიურეტიკები
• პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები (PPI): PPI-ებმა შეიძლება პემეტრექსედის თირკმლის მილაკოვან სეკრეციაზე იმოქმედოს. განსაკუთრებით მაღალი დოზითა და ხანგრძლივი გამოყენებისას შეიძლება პემეტრექსედის ტოქსიკური ეფექტები (ნეიტროპენია, მუკოზიტი) გაიზარდოს. მაგალითები: ომეპრაზოლი, პანტოპრაზოლი, ლანსოპრაზოლი
• ფოლატის გარეშე მულტივიტამინები ან ანტიფოლატები: ეს პრეპარატებიც ფოლატის მეტაბოლიზმზე მოქმედებს. პემეტრექსედთან ერთად მიცემისას შეიძლება ეფექტიანობა გაიზარდოს, თუმცა ტოქსიკურობაც მნიშვნელოვნად იზრდება. განსაკუთრებით ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს ისეთი კომბინაციები, როგორიცაა ტრიმეტოპრიმ-სულფამეტოქსაზოლი (Bactrim). მაგალითები: ტრიმეტოპრიმი, მეთოტრექსატი
• ცოცხალი ვაქცინები: პემეტრექსედმა შეიძლება იმუნური სისტემა დათრგუნოს. ამიტომ პემეტრექსედით მკურნალობისას ცოცხალი ვაქცინები (მაგალითად, გრიპის ცოცხალი ვაქცინა, BCG, ყვითელი ცხელება) არ უნდა გაკეთდეს.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

თირკმლის ფუნქციის შეფასება

• პემეტრექსედი თირკმლით გამოიყოფა, ამიტომ მკურნალობამდე კრეატინინის კლირენსი (CrCl) აუცილებლად უნდა გაიზომოს.
• CrCl < 45 mL/min-ის მქონე პაციენტებში პემეტრექსედის გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
• მკურნალობის განმავლობაში საჭიროა თირკმლის ფუნქციის რეგულარული მონიტორინგი.

პრემედიკაციის ჩატარება (აუცილებელია)

• ფოლიუმის მჟავა, B12 ვიტამინი და კორტიკოსტეროიდები (დექსამეტაზონი) აუცილებლად დროულად და რეგულარულად უნდა მიეცეს.
• ეს დამხმარე მკურნალობები მძიმე ჰემატოლოგიურ და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობას თავიდან აცილებს.

სისხლის ანალიზის მონიტორინგი

• პემეტრექსედმა შეიძლება ძვლის ტვინი დათრგუნოს და გამოიწვიოს ნეიტროპენია, ანემია და თრომბოციტოპენია.
• ამიტომ მკურნალობის დაწყებამდე და ყოველი ციკლის წინ უნდა ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი (ჰემოგრამა).
• საჭიროების შემთხვევაში უნდა დაიგეგმოს დოზის შემცირება ან მკურნალობის გადადება.

ინფექციის რისკი

• ლეიკოპენიისა და ნეიტროპენიის მქონე პაციენტებში ინფექციის რისკი მაღალია.
• სიცხისა და სისუსტის შემთხვევაში შეიძლება ნეიტროპენიული ცხელების გამო გადაუდებელი ჩარევა გახდეს საჭირო.

კანის რეაქციები

• განსაკუთრებით პირველ ციკლებში ხშირად გვხვდება გამონაყარი (მაკულოპაპულური, ქავილით).
• კორტიკოსტეროიდული პრემედიკაციის გარეშე ეს რისკი კიდევ იზრდება.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• NSAID-ებმა და PPI-ებმა (ომეპრაზოლი და სხვ.) თირკმლის ფუნქციის გზით შეიძლება პემეტრექსედის დონე გაზარდოს და ტოქსიკურობა გამოიწვიოს.
• ეს პრეპარატები სიფრთხილით უნდა გამოიყენოთ და საჭიროების შემთხვევაში დროებით შეწყვიტოთ.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• ნაყოფზე ტოქსიკური ზემოქმედების რისკის გამო პემეტრექსედი ორსულობისას უკუნაჩვენებია.
• არც ძუძუთი კვებისას უნდა გამოიყენებოდეს, რადგან შეიძლება დედის რძეში გადავიდეს და ჩვილს ზიანი მიაყენოს.

ვაქცინები

• მკურნალობისას ცოცხალი ვაქცინები არ უნდა გაკეთდეს (მაგალითად, BCG, გრიპის ცოცხალი ვაქცინა).
• იმუნოსუპრესიის გამო შეიძლება ვაქცინა არაეფექტური იყოს ან მძიმე ინფექციის რისკი შეიქმნას.

ღვიძლის ფუნქცია

• პემეტრექსედი ღვიძლში არ მეტაბოლიზდება, ამიტომ ღვიძლის მსუბუქი–საშუალო დარღვევისას დოზის კორექცია, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის.
• თუმცა ALT/AST-ის მატებისას მონიტორინგია საჭირო.

გვერდითი ეფექტები 

• ნეიტროპენია (ნეიტროფილების დაბალი რაოდენობა): 56–67%
• ანემია (სისხლნაკლებობა): 33–33.7%
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების დაბალი რაოდენობა): 14–25%
• ლეიკოპენია (ლეიკოციტების დაბალი რაოდენობა): 27–31%
• დაღლილობა: 34–40%
• გულისრევა: 30–40%
• ღებინება: 16–25%
• მადის დაკარგვა (ანორექსია): 20–31%
• მუკოზიტი (პირის ღრუს წყლულები): 18–23%
• დიარეა: 14–19%
• ყაბზობა: 12–16%
• კანის გამონაყარი: 14–26%
• მუცლის ტკივილი: 12–18%
• ინფექციები (განსაკუთრებით ნეიტროპენიასთან დაკავშირებული): 7–15%
• თირკმლის ფუნქციის დარღვევა (კრეატინინის მატება): 2–8%
• სიცხე: 6–10%
• თავის ტკივილი: 7–9%
• ტრანსამინაზების (AST/ALT) მატება: 5–8%
• პერიფერიული ნეიროპათია (იშვიათი): <5%