Ce este pemetrexedul (Alimta)? Autorizarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Autorizat de FDA: Da (prima autorizare: 4 februarie 2004)
• Denumire comercială: Alimta
• Substanță activă: Pemetrexed
• Cale de administrare: Intravenoasă (IV)
• Clasă: Antimetabolit (agent antineoplazic antifolat)
• Categorie: Medicament de chimioterapie
• Producător: Eli Lilly and Company
• Cancere pentru care este autorizat: Mezoteliom pleural malign și cancer pulmonar fără celule mici metastatic (non-scuamos)

Ce este Alimta? Cum acționează?

Alimta, cu substanța activă pemetrexed, este un chimioterapic administrat intravenos (în venă), utilizat în mezoteliomul pleural malign avansat și în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic, din clasa antimetaboliților . Acest medicament țintește în special metabolismul folatului, inhibă sinteza ADN și ARN și oprește astfel diviziunea și proliferarea celulelor canceroase.

Ce este un antimetabolit?

Antimetaboliții perturbă sinteza ADN și ARN, imitând componentele de bază utilizate de celule. Pemetrexedul substituie în special derivații acidului folic, inhibând enzime dependente de folat precum timidilat-sintaza (TS), dihidrofolat-reductaza (DHFR) și GAR-transformilaza (GART). Sinteza ADN-ului este astfel perturbată, cu moartea celulelor canceroase.

Care este mecanismul de acțiune?

• Pemetrexedul este un agent antineoplazic cu structură asemănătoare folatului.
• Intră în celulă prin transportorul folatului redus (RFC) și receptorii de folat (FRP).
• Folilpoliglutamat-sintetaza (FPGS) îl transformă intracelular în forme poliglutamate active, care cresc persistența și efectul.
• Inhibă timidilat-sintaza (TS), implicată în sinteza ADN-ului, și alte enzime precum DHFR și GART.
• Inhibiția oprește repararea ADN-ului și diviziunea, declanșând moartea celulelor canceroase.
• Efectele sunt marcate mai ales în celulele tumorale cu diviziune rapidă și cresc succesul terapeutic.

Istoricul autorizărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 4 februarie 2004: Prima autorizare, în asociere cu cisplatină, pentru mezoteliom pleural malign.
• 29 septembrie 2008: Autorizare FDA de primă linie în NSCLC non-scuamos local avansat sau metastatic.
• 7 iulie 2009: Extinderea autorizării FDA pentru întreținere după chimioterapie în NSCLC non-scuamos.
• 19 septembrie 2024: FDA a autorizat asocierea amivantamab-vmjw + Karbopilatin + pemetrexed în NSCLC avansat cu mutație EGFR.

Autorizația în Turcia

Situațiile/indicațiile terapeutice pentru care pemetrexedul este autorizat în Turcia sunt:

Indicații terapeutice:

• Mezoteliom pleural malign: pemetrexedul este indicat cu platină la pacienții cu boală nerezecabilă care nu au primit chimioterapie.
• NSCLC non-scuamos: pemetrexedul este indicat inițial cu cisplatină la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic, numai în subgrupurile histologice non-scuamoase.
• Pemetrexedul în monoterapie este indicat ca întreținere în NSCLC recidivat sau metastatic, numai în subtipurile non-scuamoase, fără progresie după prima linie cu platină.
• Pemetrexedul este indicat în linia a doua pentru NSCLC non-scuamos recidivat sau metastatic la pacienții fără tratament anterior bazat pe pemetrexed.

Există rambursare SGK?

Situațiile în care pemetrexedul este rambursat de Instituția de Securitate Socială (SGK) sunt:

• Pemetrexedul este rambursat în NSCLC local avansat sau metastatic non-scuamos (adenocarcinom sau carcinom cu celule mari), cu progresie după chimioterapia de primă linie.
• În mezoteliomul pleural malign nerezecabil, fără chimioterapie anterioară, pemetrexedul asociat chimioterapiei cu platină este acoperit de SGK.

Care este situația pemetrexedului pe lista utilizărilor în afara indicației permise fără aprobare suplimentară TİTCK?

• Cancer urotelial avansat: utilizare în linia a 4-a după gemcitabină, platină, taxan, vinorelbină/vinflunină.
• Cancer epitelial ovarian, al trompei uterine, peritoneal primar avansat: utilizare în linia a 4-a și ulterior.

Preț: Alimta 500 mg tb 19920,19 TL.

Mecanism de rezistență 

Pemetrexedul, chimioterapic antimetabolit, inhibă enzime dependente de folat, mai ales timidilat-sintetaza (TS), dihidrofolat-reductaza (DHFR) și glicinamid-ribonucleotid-formiltransferaza (GARFT). Unele celule tumorale dezvoltă însă rezistență dobândită sau naturală și răspund mai puțin. Mecanismele pot include:

• Captare redusă a medicamentului: pemetrexedul intră în principal prin transportorul folatului redus (RFC) și transportorul folatului cuplat cu protoni (PCFT). Reducerea expresiei lor limitează intrarea și eficacitatea.
• Poliglutamare defectă: folilpoliglutamat-sintetaza (FPGS) transformă pemetrexedul în forme poliglutamate, reținute celular, cu inhibiție mai puternică. Activitatea FPGS redusă sau γ-glutamil-hidrolaza (GGH) crescută împiedică formarea lor și facilitează eliminarea din celulă.
• Expresia sau mutația enzimei țintă: supraexpresia ori modificările structurale (mutațiile) TS, DHFR și GARFT reduc legarea medicamentului. Amplificarea genei TS este frecvent asociată rezistenței.
• Eflux crescut:supraexpresia transportorilor ATP-dependenți din membrană, precum proteinele de rezistență multiplă la medicamente (de exemplu, MRP5 / ABCC5), crește eliminarea pemetrexedului din celulă. Mecanismul reduce concentrația intracelulară a medicamentului.
• Reprogramare metabolică: celulele tumorale pot activa căi alternative care ocolesc folatul. Căile de recuperare pentru sinteza purinelor/pirimidinelor reduc dependența de enzimele principale blocate de pemetrexed.
• Capacitate crescută de reparare a ADN-ului: leziunile ADN-ului din căile țintite pot deveni tolerabile prin reparare. Creșterea proteinelor de reparare precum ERCC1 poate proteja de citotoxicitate.

Absorbție

• Administrare intravenoasă (IV).
• Nu există formă orală; etapa absorbției este ocolită.
• Biodisponibilitatea după IV este considerată 100%.

Distribuție

• Volum de distribuție (Vd): aproximativ 16,1 L/m² (raportat la suprafața corporală).
• Legare de proteine plasmatice: ~81%, în special albumină.
• Pătrundere limitată în sistemul nervos central; efect posibil redus în metastaze cerebrale.

Metabolizare

• Pemetrexedul nu este metabolizat semnificativ.
• Nu suferă biotransformare hepatică importantă prin enzimele citocromului P450.
• Se elimină nemodificat, astfel încât, de obicei, insuficiența hepatică nu necesită ajustarea dozei.

Eliminare

• Calea principală este renală.
• Aproximativ 70-90% din doză se elimină nemodificată urinar (în primele 24 de ore).
• Timp de înjumătățire prin eliminare (t1/2): în medie 3,5 ore (poate varia între 2–5 ore).
• Precauție la clearance al creatininei <45 mL/min; funcția renală este esențială pentru ajustarea dozei.

Dozare 

• În monoterapie: 500 mg/m² IV, la fiecare 21 de zile (la fiecare 3 săptămâni)
• Cu cisplatină: 500 mg/m² IV, apoi cisplatină, la fiecare 21 de zile
• Ca întreținere: 500 mg/m² IV, la fiecare 21 de zile. 

Dozele sunt calculate după suprafața corporală. Insuficiența renală poate necesita ajustare.

Înaintea pemetrexedului, unele medicamente suportive cresc siguranța și reduc reacțiile adverse. 

Tratamentul trebuie pregătit prin acid folic oral, început cu cel puțin 5–7 zile înainte, în doză de 350–1000 micrograme (mcg) zilnic, continuat pe parcursul tratamentului cu pemetrexed.

În plus, cu o săptămână înaintea tratamentului se administrează intramuscular 1000 mcg vitamina B12 (cianocobalamină). Injecția se repetă la fiecare 9 săptămâni (aproximativ la 3 luni).

Interacțiuni medicamentoase 

• Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): pot reduce eliminarea pemetrexedului prin afectarea funcției renale. Aceasta poate crește toxicitatea (mucozită, supresie medulară etc.), mai ales în insuficiența renală ușoară–moderată. Dacă este posibil, AINS se opresc 2 zile înainte și după tratament. Exemple: ibuprofen, diclofenac, naproxen.
• Alte medicamente eliminate renal: pot concura pentru eliminare, crescând nivelul plasmatic al pemetrexedului și toxicitatea. Exemple: aminoglicozide (gentamicină), probenecid, diuretice de ansă.
• Inhibitori ai pompei de protoni (IPP): pot afecta secreția tubulară renală a pemetrexedului. Mai ales la doze mari și utilizare lungă, pot crește toxicitatea (neutropenie, mucozită). Exemple: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol
• Multivitamine fără folat sau antifolați: afectează și ele metabolismul folatului. Asocierea poate crește eficacitatea, dar și semnificativ toxicitatea. Combinațiile precum trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim) necesită monitorizare atentă. Exemple: trimetoprim, metotrexat.
• Vaccinuri vii: pemetrexedul poate suprima imunitatea; vaccinurile vii (de exemplu, antigripal viu, BCG, febră galbenă) nu trebuie administrate în timpul tratamentului.

Situații care necesită atenție

Evaluarea funcției renale

• Fiind eliminat renal, pemetrexedul necesită măsurarea clearance-ului creatininei (CrCl) înaintea tratamentului.
• Utilizarea nu este recomandată la CrCl <45 mL/min.
• Funcția renală trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului.

Administrarea premedicației (obligatorie)

• Acidul folic, vitamina B12 și corticosteroizii (dexametazonă) trebuie administrate la timp și regulat.
• Previn toxicitățile hematologice și gastrointestinale grave.

Monitorizarea hemogramei

• Pemetrexedul poate suprima măduva, cu neutropenie, anemie și trombocitopenie.
• Hemograma completă este necesară înaintea tratamentului și fiecărui ciclu.
• La nevoie se planifică reducerea dozei sau amânarea tratamentului.

Risc infecțios

• Riscul este ridicat la pacienții cu leucopenie și neutropenie.
• Febra și astenia pot necesita intervenție urgentă pentru febră neutropenică.

Reacții cutanate

• Erupțiile (maculopapulare, pruriginoase) sunt frecvente, mai ales în primele cicluri.
• Riscul crește fără premedicație corticosteroidă.

Interacțiuni medicamentoase

• AINS și IPP (omeprazol etc.) pot crește nivelul pemetrexedului prin efectul renal, provocând toxicitate.
• Necesită precauție și, la nevoie, oprire temporară.

Sarcină și alăptare

• Pemetrexedul este contraindicat în sarcină din cauza toxicității fetale.
• Nu trebuie utilizat nici în alăptare, putând trece în lapte și afecta copilul.

Vaccinuri

• Nu se administrează vaccinuri vii în tratament (de exemplu, BCG, antigripal viu).
• Imunosupresia poate face vaccinul ineficient sau produce risc de infecție gravă.

Funcție hepatică

• Pemetrexedul nu se metabolizează hepatic; afectarea ușoară–moderată nu necesită, de obicei, ajustare de doză.
• Creșterile ALT/AST trebuie însă urmărite.

Reacții adverse 

• Neutropenie (neutrofile scăzute): 56–67%
• Anemie: 33–33,7%
• Trombocitopenie (trombocite scăzute): 14–25%
• Leucopenie (leucocite scăzute): 27–31%
• Oboseală: 34–40%
• Greață: 30–40%
• Vărsături: 16–25%
• Lipsa apetitului (anorexie): 20–31%
• Mucozită (leziuni bucale): 18–23%
• Diaree: 14–19%
• Constipație: 12–16%
• Erupție cutanată: 14–26%
• Durere abdominală: 12–18%
• Infecții (mai ales asociate neutropeniei): 7–15%
• Disfuncție renală (creatinină crescută): 2–8%
• Febră: 6–10%
• Cefalee: 7–9%
• Transaminaze (AST/ALT) crescute: 5–8%
• Neuropatie periferică (rară): <5%