Pemetreksed (Alimta) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması vəziyyəti

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 4 fevral 2004)
• Ticarət adı: Alimta
• Təsiredici maddə: Pemetreksed
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV)
• Sinfi: Antimetabolit (antifolat antineoplastik vasitə)
• Kateqoriyası: Kimyaterapiya dərmanı
• İstehsalçı şirkət: Eli Lilly and Company
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Bədxassəli plevral mezotelioma və metastatik (qeyri-yastıhüceyrəli) kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi

Alimta nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Təsiredici maddəsi pemetreksed olan Alimta irəliləmiş bədxassəli plevral mezoteliomanın və metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsində istifadə edilən, venadaxili (damar daxilinə) tətbiq olunan antimetabolit kimyaterapiya dərmanıdır. Bu dərman xüsusilə folat mübadiləsini hədəfləyərək DNA və RNA sintezini basdırır, beləliklə xərçəng hüceyrələrinin bölünməsini və çoxalmasını dayandırır.

Antimetabolit nədir?

Antimetabolitlər hüceyrələrin DNA və RNA sintezində istifadə etdiyi əsas tikinti vahidlərinə bənzər maddələri təqlid edərək bu prosesləri pozan dərmanlardır. Pemetreksed xüsusilə fol turşusu törəmələrinin yerini tutaraq hüceyrədə timidilat sintaza (TS), dihidrofolat reduktaza (DHFR) və GAR transformilaza (GART) kimi folatdan asılı fermentləri inhibə edir. Bu, hüceyrələrin DNA sintezini pozur və xərçəng hüceyrələrinin ölümü ilə nəticələnir.

Təsir mexanizmi necədir?

• Pemetreksed quruluşca folata bənzəyən antineoplastik vasitədir.
• Hüceyrəyə reduksiya olunmuş folat daşıyıcısı (RFC) və folat reseptorları (FRP) vasitəsilə daşınır.
• Hüceyrədə folilpoliqlutamat sintetaza (FPGS) fermenti ilə aktiv poliqlutamat formalarına çevrilir; bu formalar dərmanın hüceyrədə qalma müddətini və təsirini artırır.
• DNA sintezində iştirak edən timidilat sintaza (TS) başda olmaqla DHFR və GART kimi fermentləri inhibə edir.
• Bu inhibisiya DNA bərpasını və hüceyrə bölünməsini dayandıraraq xərçəng hüceyrələrinin ölümünü başladır.
• Bu təsirlər xüsusilə sürətlə bölünən şiş hüceyrələrində nəzərəçarpandır və müalicənin uğurunu artırır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

• 4 fevral 2004: Bədxassəli plevral mezoteliomanın müalicəsində sisplatinlə birlikdə ilk təsdiq alındı
• 29 sentyabr 2008: Yerli irəliləmiş və ya metastatik qeyri-yastıhüceyrəli kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində birinci xətt müalicəsi kimi FDA təsdiqi alındı.
• 7 iyul 2009: Qeyri-yastıhüceyrəli KHDAK-də kimyaterapiyadan sonra “dəstəkləyici” müalicə kimi FDA təsdiqinin əhatəsi genişləndirildi.
• 19 sentyabr 2024: FDA EGFR mutasiyası olan irəliləmiş KHDAK xəstələrində amivantamab-vmjw + karboplatin + pemetreksed kombinasiyasını təsdiqlədi.

Türkiyə qeydiyyatı

Pemetreksedin Türkiyə Respublikasında qeydiyyata alındığı hallar / terapevtik göstərişlər belə göstərilib:

Terapevtik göstərişlər;

• Bədxassəli plevral mezotelioma: pemetreksed əvvəllər kimyaterapiya almamış, rezeksiyası mümkün olmayan bədxassəli plevral mezoteliomalı xəstələrin müalicəsində platinlə birlikdə göstərişdir.
• Qeyri-yastıhüceyrəli kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): pemetreksed yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi olan xəstələrin yalnız qeyri-yastıhüceyrəli histoloji altqrupunda sisplatinlə birlikdə başlanğıc müalicə kimi göstərişdir
• Pemetreksed birinci xətt platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləməmiş residiv və ya metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin yalnız qeyri-yastıhüceyrəli histoloji alttiplərində təkbaşına dəstəkləyici müalicə kimi göstərişdir
• Pemetreksed əvvəllər pemetreksed əsaslı müalicə almamış residiv və ya metastatik qeyri-yastıhüceyrəli kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində ikinci xətt müalicəsi kimi göstərişdir.

SGK ödənişi qarşılayırmı?

Pemetreksedin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişi qarşılanan müalicə halları bunlardır:

• Yerli irəliləmiş və ya metastatik kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələrində qeyri-yastıhüceyrəli histoloji alttip (adenokarsinoma və ya irihüceyrəli karsinoma) diaqnozu varsa və birinci xətt kimyaterapiyadan sonra xəstəlik irəliləyibsə, pemetreksed müalicəsinin ödənişi SGK tərəfindən qarşılanır.
• Bədxassəli plevral mezotelioma diaqnozu qoyulmuş, əvvəllər kimyaterapiya almamış və cərrahi yolla çıxarılması mümkün olmayan (rezeksiya edilə bilməyən) xəstələrdə pemetreksedin platin əsaslı kimyaterapiya ilə birgə istifadəsi SGK-nın ödəniş əhatəsinə daxildir.

TİTCK-dən əlavə təsdiq alınmadan istifadə oluna bilən göstərişdənkənar dərmanlar siyahısında pemetreksedin vəziyyəti necədir?

• İrəliləmiş urotelial xərçəng: Gemsitabin, platin, taksan, vinorelbin/vinflunindən sonra 4-cü xəttdə istifadəsi uyğundur.
• İrəliləmiş epitelial yumurtalıq, uşaqlıq borusu və birincili periton xərçəngi: 4-cü xəttdə və sonrakı xətlərdə istifadəsi uyğundur.

Qiymət: Alimta 500 mg tb 19920,19 TL.

Rezistentlik mexanizmi 

Pemetreksed antimetabolit kimyaterapiya vasitəsi kimi timidilat sintetaza (TS), dihidrofolat reduktaza (DHFR) və qlisinamid ribonukleotid formiltransferaza (GARFT) başda olmaqla folatdan asılı müxtəlif fermentləri inhibə edir. Lakin bəzi şiş hüceyrələri dərmana qarşı qazanılmış və ya təbii rezistentlik inkişaf etdirərək müalicə cavabını azalda bilər. Bu rezistentlik aşağıdakı mexanizmlərlə izah oluna bilər:

• Dərmanın hüceyrəyə daxil olmasının azalması: Pemetreksed hüceyrəyə əsasən reduksiya olunmuş folat daşıyıcısı (RFC) və protonla əlaqəli folat daşıyıcısı (PCFT) vasitəsilə daxil olur. Bu daşıyıcıların ekspressiyasının azalması pemetreksedin hüceyrəyə keçməsini məhdudlaşdıraraq təsirini zəiflədir.
• Poliqlutamasiya pozğunluğu: Hüceyrəyə daxil olan pemetreksed folilpoliqlutamat sintetaza (FPGS) fermenti ilə poliqlutamat formalarına çevrilərək hüceyrədə saxlanılır və inhibəedici təsiri güclənir. FPGS aktivliyinin azalması və ya γ-qlutamil hidrolaza (GGH) fermentinin artması bu aktiv formaların yaranmasına mane olur və hüceyrədən xaric edilməsini asanlaşdırır.
• Hədəf fermentin ekspressiyası və ya mutasiyası: Pemetreksedin hədəflədiyi TS, DHFR və GARFT fermentlərinin həddindən artıq ekspressiyası və ya struktur dəyişiklikləri (mutasiyaları) dərmanla bağlanmanı azaldır. Xüsusilə TS geninin amplifikasiyası pemetreksed rezistentliyi ilə tez-tez əlaqələndirilir.
• Efflüks mexanizmlərinin güclənməsi:Hüceyrə membranındakı çoxsaylı dərman rezistentliyi zülalları (məsələn, MRP5 / ABCC5) kimi ATP-dən asılı daşıyıcıların həddindən artıq ekspressiyası pemetreksedin hüceyrədən xaric edilməsini artırır. Bu mexanizm hüceyrədaxili dərman konsentrasiyasının azalmasına səbəb olur.
• Metabolik yenidən proqramlaşdırılma: Şiş hüceyrələri folat yollarından yan keçən alternativ metabolik yolları aktivləşdirə bilər. Purin/pirimidinlərin təkrar istifadə yolu ilə sintezi kimi alternativ yollar pemetreksedin blokladığı əsas fermentlərdən asılılığı azaldır.
• DNA bərpa qabiliyyətinin artması: Pemetreksedin hədəflədiyi yollarda yaranan DNA zədələri bərpa mexanizmləri vasitəsilə dözülə bilən hala gəlir. Xüsusilə ERCC1 kimi DNA bərpa zülallarının artması dərmanın sitotoksik təsirinə qarşı qoruyucu ola bilər.

Sorulma

• Venadaxili (IV) yolla tətbiq olunur.
• Ağızdan qəbul edilən forması yoxdur; buna görə sorulma mərhələsi ötürülür.
• IV tətbiqdən sonra biomənimsənilməsi 100% qəbul edilir.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 16.1 L/m² (bədən səthinin sahəsinə görə).
• Plazma zülallarına bağlanma: ~81%, xüsusilə albuminə bağlanır.
• Mərkəzi sinir sisteminə keçməsi məhduddur; beyin metastazlarında təsiri zəif ola bilər.

Metabolizm

• Pemetreksed əhəmiyyətli dərəcədə metabolizmə uğramır.
• Qaraciyərdə sitoxrom P450 fermentləri tərəfindən nəzərəçarpan biotransformasiyaya məruz qalmır.
• Dəyişilmədən xaric edilir; buna görə qaraciyər çatışmazlığında adətən dozanın tənzimlənməsi lazım olmur.

Xaric olunma

• Əsas xaric olunma yolu böyrəklərdir (renal eliminasiya).
• Tətbiq olunan dozanın təxminən 70-90%-i dəyişilmədən sidiklə xaric edilir (ilk 24 saat ərzində).
• Eliminasiya yarımömrü (t1/2): orta hesabla 3.5 saat (2–5 saat arasında dəyişə bilər).
• Kreatinin klirensi < 45 mL/dəq olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır; böyrək funksiyası dozanın tənzimlənməsi baxımından son dərəcə vacibdir.

Doza intervalı 

• Tək preparat kimi (monoterapiya): 500 mg/m² IV, hər 21 gündən bir (3 həftədən bir)
• Sisplatinlə kombinasiya: 500 mg/m² IV, ardınca sisplatin, hər 21 gündən bir
• Dəstəkləyici müalicə kimi: 500 mg/m² IV, hər 21 gündən bir verilir. 

Dozalar bədən səthinin sahəsinə görə hesablanır. Böyrək funksiyası zəif olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

Pemetreksed istifadəsindən əvvəl bəzi dəstəkləyici dərmanlar verilərək həm müalicənin təhlükəsizliyi artırılır, həm də yan təsirlər azaldılır. 

Müalicəyə başlamazdan ən azı 5–7 gün əvvəl ağızdan fol turşusu qəbul edilməlidir. Gündəlik 350–1000 mikroqram (mcg) dozada qəbul olunmalı və pemetreksed müalicəsi boyunca davam etdirilməlidir.

Həmçinin müalicəyə başlamazdan bir həftə əvvəl əzələdaxili yolla 1000 mcg B12 vitamini (sianokobalamin) verilməlidir. Bu inyeksiya hər 9 həftədən bir (təxminən 3 aydan bir) təkrarlanmalıdır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri 

• Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanlar (NSAİİ): NSAİİ-lər böyrək funksiyasına təsir edərək pemetreksedin xaric olunmasını azalda bilər. Bu, xüsusilə yüngül–orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə pemetreksedin toksikliyini (mukozit, sümük iliyinin basdırılması və s.) artıra bilər. NSAİİ-lər mümkün olduqda müalicədən əvvəl və sonra 2 gün müddətinə dayandırılmalıdır. Nümunələr: ibuprofen, diklofenak, naproksen
• Böyrəklərlə xaric edilən digər dərmanlar: Bu dərmanlar pemetreksedlə birlikdə istifadə edildikdə böyrəklərlə xaric olunma üçün rəqabət yarana bilər; pemetreksedin plazma səviyyəsi artır və toksiklik riski yüksəlir. Nümunələr: aminoqlikozidlər (gentamisin), probenesid, ilgək diuretikləri
• Proton pompası inhibitorları (PPİ): PPİ-lər pemetreksedin böyrək kanalcıqları ilə sekresiyasına təsir edə bilər. Xüsusilə yüksək dozada və uzunmüddətli istifadə zamanı pemetreksedin toksik təsirləri arta bilər (neytropeniya, mukozit). Nümunələr: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol
• Folatsız multivitaminlər və ya antifolatlar: bu dərmanlar da folat mübadiləsinə təsir edir. Pemetreksedlə birlikdə verildikdə təsir güclənə bilər, lakin toksiklik də nəzərəçarpacaq dərəcədə artır. Xüsusilə trimetoprim-sulfametoksazol (Bactrim) kimi kombinasiyalar diqqətlə izlənməlidir. Nümunələr: trimetoprim, metotreksat
• Canlı vaksinlər: Pemetreksed immun sistemini basdıra bilər. Buna görə pemetreksed müalicəsi zamanı canlı vaksinlər (məsələn, canlı qrip vaksini, BCG, sarı qızdırma) tətbiq edilməməlidir.

Diqqət tələb edən hallar

Böyrək funksiyasının qiymətləndirilməsi

• Pemetreksed böyrəklərlə xaric edilir, buna görə müalicədən əvvəl kreatinin klirensi (CrCl) mütləq ölçülməlidir.
• CrCl < 45 mL/dəq olan xəstələrdə pemetreksed istifadəsi tövsiyə edilmir.
• Müalicə boyunca böyrək funksiyası müntəzəm izlənməlidir.

Premedikasiyanın tətbiqi (mütləqdir)

• Fol turşusu, B12 vitamini və kortikosteroidlər (deksametazon) mütləq vaxtında və müntəzəm verilməlidir.
• Bu dəstəkləyici müalicələr ciddi hematoloji və mədə-bağırsaq toksikliklərinin qarşısını alır.

Qan göstəricilərinin izlənməsi

• Pemetreksed sümük iliyini basdıra bilər; neytropeniya, anemiya və trombositopeniya yarana bilər.
• Buna görə müalicədən əvvəl və hər kursdan əvvəl qanın ümumi analizi (hemoqram) aparılmalıdır.
• Lazım olduqda dozanın azaldılması və ya müalicənin təxirə salınması planlaşdırılmalıdır.

İnfeksiya riski

• Leykopeniya və neytropeniya inkişaf edən xəstələrdə infeksiya riski yüksəkdir.
• Qızdırma, halsızlıq kimi hallarda neytropenik qızdırmaya görə təcili müdaxilə lazım ola bilər.

Dəri reaksiyaları

• Xüsusilə ilk kurslarda dəri səpkiləri (makulopapulyar, qaşınan) tez-tez müşahidə olunur.
• Kortikosteroid premedikasiyası aparılmadıqda bu risk daha da artır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• NSAİİ-lər və PPİ-lər (omeprazol və s.) böyrək funksiyası vasitəsilə pemetreksed səviyyəsini artıra və toksikliyə səbəb ola bilər.
• Bu dərmanlar ehtiyatla istifadə edilməli, lazım gələrsə müvəqqəti dayandırılmalıdır.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma

• Pemetreksed dölə toksik təsir riski səbəbindən hamiləlikdə əks-göstərişdir.
• Ana südünə keçərək körpəyə zərər verə biləcəyi üçün südvermə dövründə də istifadə edilməməlidir.

Vaksinlər

• Müalicə zamanı canlı vaksinlər vurulmamalıdır (məsələn, BCG, canlı qrip vaksini).
• İmmunosupressiya səbəbindən vaksin təsirsiz qala və ya ciddi infeksiya riski yarana bilər.

Qaraciyər funksiyası

• Pemetreksed qaraciyərdə metabolizmə uğramır, buna görə yüngül–orta dərəcəli qaraciyər pozğunluqlarında adətən dozanın tənzimlənməsi lazım olmur.
• Lakin ALT/AST yüksəlməsi varsa, izlənməlidir.

Yan təsirlər 

• Neytropeniya (neytrofillərin sayının azalması): 56–67%
• Anemiya (qanazlığı): 33–33.7%
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması): 14–25%
• Leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): 27–31%
• Yorğunluq: 34–40%
• Ürəkbulanma: 30–40%
• Qusma: 16–25%
• İştahasızlıq (anoreksiya): 20–31%
• Mukozit (ağızda yaralar): 18–23%
• İshal: 14–19%
• Qəbizlik: 12–16%
• Dəri səpkisi: 14–26%
• Qarın ağrısı: 12–18%
• İnfeksiyalar (xüsusilə neytropeniya ilə əlaqəli): 7–15%
• Böyrək funksiyasının pozulması (kreatinin yüksəlməsi): 2–8%
• Qızdırma: 6–10%
• Baş ağrısı: 7–9%
• Transaminazaların (AST/ALT) yüksəlməsi: 5–8%
• Periferik neyropatiya (nadir): <5%