ما هو Margetuximab-cmkb (Margenza)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا ووضع السداد

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة: 16 ديسمبر 2020)
• اسم العبوة (الاسم التجاري): Margenza
• اسم المادة الفعالة: Margetuximab-cmkb
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (عبر الوريد)
• الفئة (الفئة الدوائية): جسم مضاد وحيد النسيلة، عامل مضاد لـHER2
• التصنيف: علاج موجّه وعامل علاجي مناعي
• الشركة المصنّعة: MacroGenics, Inc.
• توزيعه في تركيا: ليس مرخّصاً حالياً في تركيا.
• أنواع السرطان المعتمدة: سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2 (اعتُمد استخدامه مع العلاج الكيميائي لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2 الذين سبق أن تلقوا نظامين أو أكثر من الأنظمة المضادة لـHER2.)

ما هو Margetuximab-cmkb؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Margetuximab-cmkb، واسمه التجاري Margenza، جسم مضاد وحيد النسيلة مُعاد التركيب من نوع الغلوبولين المناعي G1 (IgG1)، يُستخدم خصوصاً لعلاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• يرتبط بمستقبل HER2: بروتين HER2 مستقبل لعامل نمو يوجد بكميات زائدة على سطح خلايا سرطان الثدي.
• يمنع نقل الإشارات: تُحجب الإشارات الداعمة لتكاثر الخلايا وبقائها عبر HER2.
• يزيد نشاط ADCC: عُدّلت منطقة Fc في مارغيتوكسيماب خصيصاً. وبذلك تكون قدرة الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا الورمية أقوى مقارنة بتراستوزوماب.
• يرتبط بمستقبل CD16A بقوة أكبر: يوجد هذا المستقبل في الخلايا المناعية، ويبدأ مارغيتوكسيماب استجابة مناعية فعالة بفضل ألفته العالية لهذا المستقبل.

ونتيجة لذلك، يثبط مارغيتوكسيماب نمو الورم ويحفّز الجهاز المناعي ضد الورم في الوقت نفسه.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 16 ديسمبر 2020: وافقت FDA على دواء Margenza (margetuximab-cmkb) لمرضى سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـHER2 الذين تلقوا علاجاً سابقاً.
• 19 ديسمبر 2019: أعلنت MacroGenics أنها قدّمت طلب ترخيص المستحضر البيولوجي لمارغيتوكسيماب إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

الترخيص في تركيا

لم يُرخّص هذا الدواء بعد في تركيا. وهو غير موجود في قائمة أدوية الخارج لدى TİCK.

آلية المقاومة 

كما قد تتطور مقاومة للعلاجات الموجّهة إلى HER2 (ومنها تراستوزوماب)، يمكن أيضاً ملاحظة بعض آليات المقاومة لمارغيتوكسيماب. والأسباب الأكثر شيوعاً هي:

انخفاض تعبير HER2 أو فقدانه:

• تبدأ الخلايا الورمية بإنتاج كميات أقل من بروتين HER2.
• عندما يختفي البروتين المستهدف، يتراجع تأثير الجسم المضاد.

تنشيط مسارات إشارات بديلة:

• قد تنشط مسارات نمو خلوية بديلة مثل PI3K/AKT/mTOR أو MAPK.
• في هذه الحالة، يصبح تثبيط HER2 غير فعال.

تعدد أشكال مستقبل Fc (عوامل وراثية):

• صُمّم مارغيتوكسيماب بحيث يرتبط بشكل أفضل بمستقبل FcγRIIIa (CD16A).
• لكن الارتباط وتأثير ADCC قد يتراجعان لدى بعض الأفراد بسبب المتغيرات متعددة الأشكال لهذا المستقبل.

كون البيئة الورمية الدقيقة مثبطة للمناعة:

• تمنع المستويات المرتفعة من العوامل المثبطة للمناعة مثل TGF-β وIL-10 وPD-L1 حول الورم الجهاز المناعي من قتل الورم.
• يضعف تأثير ADCC لمارغيتوكسيماب.

الامتصاص

• يُعطى عن طريق التسريب الوريدي (IV).
• ليس له توافر حيوي فموي (إذ لا يمكن امتصاص الأجسام المضادة وحيدة النسيلة من الجهاز الهضمي).
• يُتجاوز مسار الامتصاص؛ ويدخل مباشرة إلى الدورة الدموية الجهازية.

التوزيع

• حجم التوزيع (Vd): ~4.5 L
• يشير ذلك إلى أن الدواء يبقى محصوراً في البلازما وأن انتقاله إلى الأنسجة محدود (وهذا أمر متوقع).
• لا يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة.
• يرتبط انتقائياً بمناطق الورم التي تعبّر عن HER2.

الاستقلاب

• لا يُستقلب بالمعنى التقليدي بواسطة إنزيمات الكبد (مثل CYP450).
• يفككه الجسم عن طريق التحلل البروتيني؛ ويلتقطه الجهاز الشبكي البطاني (خصوصاً الخلايا البلعمية). ويُحلَّل إلى أحماضه الأمينية ليُعاد استخدامه أو يُطرح.

الإطراح

• لا يُطرح عبر عضو محدد (كالكلى أو الصفراء مثلاً).
• كما هو الحال مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، يتحلل عادةً عبر الجهاز الشبكي البطاني، وتُستخدم نواتج تحلله في الجسم أو تُطرح.

مجال الجرعة 

• هو محلول في قارورة أحادية الجرعة بتركيز 250 mg/10 mL (25 mg/mL)، يتراوح من صافٍ إلى قليل الأوبالية، ومن عديم اللون إلى أصفر باهت أو بني فاتح.
• الجرعة الموصى بها؛ 15 mg/kg، وتُحسب وفق وزن الجسم الفعلي للمريض.
• يُعطى كل 3 أسابيع (كل 21 يوماً). ويُخطط له بما يتوافق مع دورة العلاج الكيميائي.
• مدة التسريب الأول؛ نحو 120 دقيقة، والتسريبات اللاحقة (إذا لم يحدث تفاعل خطير في الأول)؛ نحو 30–60 دقيقة
• يوصى بأدوية تمهيدية قبل التسريب (مثل مضادات الهيستامين وخافضات الحرارة). (للوقاية من تفاعلات التسريب.)
• يجب تقييم LVEF (الكسر القذفي للبطين الأيسر) لدى المرضى من حيث السمية القلبية (ويحمل خصوصاً خطراً مشابهاً لأدوية HER2 مثل تراستوزوماب).

التداخلات الدوائية 

التداخل مع CYP450: لأن مارغيتوكسيماب لا يُستقلب عبر نظام إنزيمات CYP450، فإنه لا يتداخل مباشرة مع الأدوية التي تعمل عبر هذا النظام. (أي إن خطر تداخله منخفض جداً مع الأدوية المتأثرة بـCYP450 مثل الوارفارين والستاتينات ومضادات الاكتئاب.)

التداخل مع الأدوية المثبطة للمناعة: يعتمد تأثير مارغيتوكسيماب بدرجة كبيرة على تنشيط الجهاز المناعي (ADCC ونشاط خلايا NK). وإذا كان المريض يستخدم كورتيكوستيرويداً أو مثبطاً للمناعة أو دواء آخر يثبط الجهاز المناعي (مثل الميثوتركسات والسيكلوسبورين):

• قد يُثبَّط الجهاز المناعي.
• قد تنخفض فعالية مارغيتوكسيماب.

التداخلات في العلاجات المركّبة: عوامل العلاج الكيميائي (مثل Capecitabine): استخدامها معاً آمن سريرياً. لكن قد تزداد السميات مثل كبت نخاع العظم (نقص العدلات)، وقد تستدعي تعديل الجرعات. وقد تتآزر الآثار الجانبية المشتركة مثل السميات المعدية المعوية (الغثيان والإسهال). الجمع مع عوامل أخرى مضادة لـHER2: لا يوصى بجمعه مع أدوية مثل تراستوزوماب وبيرتوزوماب، لأنها موجّهة إلى الهدف نفسه وقد ينشأ تداخل في التأثير + خطر للسمية.

الاستخدام مع أدوية سامة للقلب: لأن مارغيتوكسيماب يستهدف مسار HER2، فقد يؤثر في وظائف القلب (تماماً مثل تراستوزوماب). ويجب توخي الحذر إذا كان المريض يستخدم الأنثراسيكلينات (مثل دوكسوروبيسين) أو أدوية قد تسبب إطالة QT. وينبغي مراقبة وظائف القلب (LVEF) بانتظام.

حالات ينبغي الانتباه إليها

خطر السمية القلبية؛

• يوجد مستقبل HER2 أيضاً في خلايا عضلة القلب.
• قد ينخفض الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF)، وقد يحدث قصور القلب.
• يزداد الخطر خصوصاً لدى المرضى الذين سبق أن تلقوا علاجاً بالأنثراسيكلين.
• يجب مراقبة وظائف القلب بانتظام قبل العلاج وخلاله (مثل إجراء تخطيط صدى القلب كل 3 أشهر).

 تفاعلات التسريب

قد تحدث تفاعلات تسريب حادة مثل الحمى والقشعريرة والدوخة والغثيان وضيق النفس مع الجرعة الأولى أو الجرعات اللاحقة. ولذلك:

• يُعطى التسريب الأول ببطء على مدى 120 دقيقة.
• يوصى بإعطاء أدوية تمهيدية (مضاد هيستامين + خافض حرارة ± ستيرويد).
• إذا حدث تفاعل، يجب إيقاف التسريب وإعطاء علاج للأعراض.

حالات تثبيط المناعة

• يعتمد تأثير مارغيتوكسيماب على تنشيط الجهاز المناعي.
• إذا كان المريض يتلقى علاجاً مثبطاً للمناعة (كورتيكوستيرويد أو ميثوتركسات أو سيكلوسبورين وغيرها)، فقد تنخفض فعالية الدواء.
• يجب تقييم استخدامه بعناية لدى هؤلاء المرضى.

الحمل والرضاعة

• قد يعبر مارغيتوكسيماب المشيمة ويُحدث تأثيراً ساماً في الجنين (وقد يؤثر خصوصاً في تطور الجهاز المناعي).
• فئة الحمل: غير معروفة (لكنه ينطوي على خطر مقارنة بالعوامل الأخرى المضادة لـHER2).
• لا يوصى باستخدامه لدى الحوامل والمرضعات.
• ينبغي التوصية بطريقة فعالة لمنع الحمل للنساء في سن الإنجاب خلال العلاج ولمدة لا تقل عن 4 أشهر بعده.

الحساسية للاختلافات الوراثية

• يُظهر مارغيتوكسيماب ارتباطاً أعلى بالمتغيرات الوراثية لمستقبل FcγRIIIa (CD16A) (مثل تعدد الأشكال V158F).
• قد يُحدث ذلك استجابة مناعية أقوى لدى بعض المرضى.
• قد يتأثر العلاج بالاختلافات الوراثية الفردية.

 تقدم المرض وعدم التحمل

• يجب إيقاف العلاج عند تقدم المرض أو حدوث سمية شديدة.
• لأن الدواء لا يُستخدم منفرداً، بل عادةً مع العلاج الكيميائي، يجب تقييم البروتوكول العلاجي كاملاً معاً.

الآثار الجانبية

• التعب 57%
• الغثيان 38%      
• الإسهال 34%      
• تقرحات الفم (التهاب الفم/التهاب الأغشية المخاطية) 32%
• متلازمة اليد والقدم (خلل الحس الحمامي الراحي الأخمصي) 29%              
• الحمى (pyrexia) 28%      
• القيء 26%      
• الطفح الجلدي 25%
• نقص العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء) 22%              
• الصداع 20%
• تفاعلات مرتبطة بالتسريب 13%
• فقر الدم 11%
• فقدان الشهية 10%
• نقص عدلات شديد 12%
• إسهال شديد 6%              
• متلازمة يد وقدم شديدة 5%
• خلل وظائف القلب (انخفاض LVEF) <2%

استُمدّت هذه البيانات خصوصاً من دراسة SOPHIA للمرحلة 3، واستندت إلى استخدامه مع كابيسيتابين.