რა არის Margetuximab-cmkb (Margenza)? FDA დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA დამტკიცება: დიახ (დამტკიცების თარიღი: 16 დეკემბერი 2020)
• შეფუთვის დასახელება (სავაჭრო სახელი): Margenza
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: Margetuximab-cmkb
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია (ვენაში)
• კლასი (წამლის კლასი): მონოკლონური ანტისხეული, Anti-HER2 აგენტი
• კატეგორია: მიზნობრივი თერაპია და იმუნოთერაპიული აგენტი
• მწარმოებელი კომპანია: MacroGenics, Inc.
• გავრცელება თურქეთში: ამჟამად თურქეთში რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: HER2-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბო (ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციით დამტკიცებულია HER2-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მანამდე ორი ან მეტი anti-HER2 რეჟიმი მიიღეს).

რა არის Margetuximab-cmkb? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Margetuximab-cmkb, სავაჭრო სახელით Margenza, რეკომბინანტული იმუნოგლობულინ G1 (IgG1) ტიპის მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც განსაკუთრებით HER2-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• უკავშირდება HER2 რეცეპტორს: HER2 ცილა ზრდის ფაქტორის რეცეპტორია, რომელიც ძუძუს კიბოს უჯრედების ზედაპირზე ჭარბად არის წარმოდგენილი.
• სიგნალის გადაცემას ბლოკავს: იბლოკება HER2-ით განპირობებული სიგნალები, რომლებიც უჯრედის გამრავლებასა და გადარჩენას უწყობს ხელს.
• ADCC აქტივობას ზრდის: მარგეტუქსიმაბის Fc უბანი სპეციალურად არის შეცვლილი. ამის წყალობით იმუნური სისტემის მიერ სიმსივნურ უჯრედებზე შეტევის უნარი ტრასტუზუმაბთან შედარებით უფრო ძლიერია.
• უფრო ძლიერად უკავშირდება CD16A რეცეპტორს: ეს რეცეპტორი იმუნურ უჯრედებშია; მის მიმართ მაღალი აფინობით მარგეტუქსიმაბი ეფექტიან იმუნურ პასუხს იწყებს.

შედეგად მარგეტუქსიმაბი სიმსივნის ზრდასაც თრგუნავს და იმუნურ სისტემასაც სიმსივნის წინააღმდეგ ააქტიურებს.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 16 დეკემბერი 2020: FDA-მ Margenza (margetuximab-cmkb) დაამტკიცა მანამდე ნამკურნალები HER2-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.
• 19 დეკემბერი 2019: MacroGenics-მა განაცხადა, რომ მარგეტუქსიმაბისთვის ბიოლოგიური ლიცენზიის განაცხადი აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციას (FDA) წარუდგინა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ეს პრეპარატი ჯერ არ რეგისტრირებულა. TİCK-ის საზღვარგარეთის პრეპარატების სიაში არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი 

როგორც HER2-ზე მიმართული მკურნალობებისადმი (ტრასტუზუმაბის ჩათვლით) ვითარდება რეზისტენტობა, მარგეტუქსიმაბის წინააღმდეგაც შეიძლება ზოგიერთი რეზისტენტობის მექანიზმი გამოვლინდეს. ყველაზე ხშირი მიზეზებია:

HER2 ექსპრესიის შემცირება ან დაკარგვა:

• სიმსივნური უჯრედები HER2 ცილას ნაკლები რაოდენობით წარმოქმნის.
• სამიზნე ცილის დაკარგვისას ანტისხეულის ეფექტი მცირდება.

ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება:

• შეიძლება გააქტიურდეს უჯრედული ზრდის ალტერნატიული გზები, როგორიცაა PI3K/AKT/mTOR ან MAPK.
• ამ შემთხვევაში HER2 ინჰიბიცია არაეფექტიანი ხდება.

Fc რეცეპტორის პოლიმორფიზმები (გენეტიკური ფაქტორები):

• მარგეტუქსიმაბი შექმნილია FcγRIIIa (CD16A) რეცეპტორთან უკეთ შესაკავშირებლად.
• თუმცა ზოგიერთ ადამიანში რეცეპტორის პოლიმორფული ვარიანტების გამო შეკავშირება და ADCC ეფექტი შეიძლება შემცირდეს.

სიმსივნის მიკროგარემოს იმუნოსუპრესიულობა:

• სიმსივნის გარემოში TGF-β, IL-10 და PD-L1-ის მსგავსი იმუნოსუპრესიული ფაქტორების სიჭარბე იმუნური სისტემის მიერ სიმსივნის განადგურებას უშლის ხელს.
• მარგეტუქსიმაბის ADCC ეფექტი სუსტდება.

შეწოვა

• ინტრავენური (IV) ინფუზიით შეჰყავთ.
• პერორალური ბიოშეღწევადობა არ აქვს (მონოკლონური ანტისხეულები საჭმლის მომნელებელი სისტემიდან ვერ შეიწოვება).
• შეწოვის პროცესი გამოტოვებულია; პირდაპირ სისტემურ მიმოქცევაში ხვდება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): ~4.5 L
• ეს აჩვენებს, რომ პრეპარატი ძირითადად პლაზმით შემოიფარგლება და ქსოვილებში შეზღუდულად გადადის (რაც მოსალოდნელია).
• პლაზმის ცილებს მაღალი წილით არ უკავშირდება.
• სელექციურად უკავშირდება HER2 ექსპრესიის მქონე სიმსივნურ უბნებს.

მეტაბოლიზმი

• ღვიძლის ფერმენტებით კლასიკური გზით არ მეტაბოლიზდება (მაგალითად, CYP450-ით).
• ორგანიზმში პროტეოლიზით იშლება; შეითვისება რეტიკულოენდოთელური სისტემით (განსაკუთრებით მაკროფაგებით). ამინომჟავებამდე იშლება და ხელახლა გამოიყენება ან გამოიყოფა.

გამოყოფა

• კონკრეტული ორგანოს გზით (მაგ., თირკმელი ან ნაღველი) არ გამოიყოფა.
• მონოკლონური ანტისხეულების მსგავსად, ჩვეულებრივ რეტიკულოენდოთელური სისტემით იშლება, დაშლის პროდუქტები კი ორგანიზმში გამოიყენება ან გამოიყოფა.

დოზირების ინტერვალი 

• ერთჯერად ფლაკონში მოთავსებული 250 mg/10 mL (25 mg/mL) ხსნარია, გამჭვირვალედან ოდნავ ოპალესცენტურამდე და უფეროდან ღია ყვითლამდე ან ღია ყავისფრამდე.
• რეკომენდებული დოზაა 15 mg/kg, გამოითვლება პაციენტის რეალური სხეულის წონით.
• შეჰყავთ ყოველ 3 კვირაში ერთხელ (ყოველ 21 დღეში). იგეგმება ქიმიოთერაპიის ციკლთან შეთანხმებით.
• პირველი ინფუზია დაახლოებით 120 წუთია, შემდგომი ინფუზიები (თუ პირველზე მძიმე რეაქცია არ ყოფილა) — დაახლოებით 30–60 წუთი.
• ინფუზიამდე რეკომენდებულია პრემედიკაცია (მაგ., ანტიჰისტამინური და სიცხის დამწევი), ინფუზიური რეაქციების თავიდან ასაცილებლად.
• გულის ტოქსიკურობის გამო უნდა შეფასდეს პაციენტის LVEF (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია); რისკი განსაკუთრებით ტრასტუზუმაბის მსგავსი HER2 პრეპარატების რისკს ჰგავს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები 

ურთიერთქმედება CYP450-თან: მარგეტუქსიმაბი CYP450 ფერმენტული სისტემით არ მეტაბოლიზდება, ამიტომ ამ სისტემით მოქმედ პრეპარატებთან პირდაპირი ურთიერთქმედება არ აქვს. (მაგალითად, CYP450-ზე მოქმედ პრეპარატებთან, როგორიცაა ვარფარინი, სტატინები და ანტიდეპრესანტები, ურთიერთქმედების რისკი ძალიან დაბალია.)

ურთიერთქმედება იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან: მარგეტუქსიმაბის ეფექტი დიდწილად იმუნური სისტემის გააქტიურებას (ADCC, NK უჯრედების აქტივობა) ეფუძნება. თუ პაციენტი იღებს კორტიკოსტეროიდს, იმუნოსუპრესანტს ან იმუნური სისტემის სხვა დამთრგუნველ პრეპარატს (მაგ., მეტოტრექსატი, ციკლოსპორინი):

• იმუნური სისტემა შეიძლება დაითრგუნოს.
• მარგეტუქსიმაბის ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს.

ურთიერთქმედებები კომბინირებულ მკურნალობებში: ქიმიოთერაპიული აგენტები (მაგ., კაპეციტაბინი): კლინიკურად ერთობლივი გამოყენება უსაფრთხოა. თუმცა ძვლის ტვინის დათრგუნვის (ნეიტროპენიის) მსგავსი ტოქსიკურობა შეიძლება გაიზარდოს და დოზის რეგულირება გახდეს საჭირო. საერთო კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები (გულისრევა, დიარეა) შეიძლება სინერგიული იყოს. კომბინაცია სხვა Anti-HER2 აგენტებთან: ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის მსგავს პრეპარატებთან კომბინაცია რეკომენდებული არ არის, რადგან სამიზნე მსგავსია და ეფექტის გადაფარვისა + ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაჩნდეს.

კარდიოტოქსიკურ პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება: მარგეტუქსიმაბი HER2 გზას უმიზნებს, ამიტომ გულის ფუნქციაზე შეიძლება იმოქმედოს (ტრასტუზუმაბის მსგავსად). თუ პაციენტი ანტრაციკლინებს (მაგ., დოქსორუბიცინს) ან QT-ის გამახანგრძლივებელ პრეპარატებს იღებს, სიფრთხილეა საჭირო. გულის ფუნქცია (LVEF) რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

გულის ტოქსიკურობის რისკი;

• HER2 რეცეპტორი გულის კუნთის უჯრედებშიც არის.
• მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) შეიძლება შემცირდეს და გულის უკმარისობა განვითარდეს.
• განსაკუთრებით მაღალია რისკი მანამდე ანტრაციკლინით ნამკურნალებ პაციენტებში.
• მკურნალობამდე და მკურნალობისას გულის ფუნქცია რეგულარულად უნდა შემოწმდეს (მაგ., ექოკარდიოგრაფია ყოველ 3 თვეში).

 ინფუზიური რეაქციები

პირველ ან შემდგომ დოზებზე შეიძლება მწვავე ინფუზიური რეაქციები — ცხელება, შემცივნება, თავბრუსხვევა, გულისრევა, ქოშინი — გამოვლინდეს. ამიტომ:

• პირველი ინფუზია ნელა, 120 წუთში შეჰყავთ.
• რეკომენდებულია პრემედიკაცია (ანტიჰისტამინური + სიცხის დამწევი ± სტეროიდი).
• რეაქციისას ინფუზია უნდა შეჩერდეს და სიმპტომური მკურნალობა ჩატარდეს.

იმუნოსუპრესიული მდგომარეობები

• მარგეტუქსიმაბის ეფექტი იმუნური სისტემის გააქტიურებაზეა დამოკიდებული.
• თუ პაციენტი იმუნოსუპრესიულ მკურნალობას იღებს (კორტიკოსტეროიდი, მეტოტრექსატი, ციკლოსპორინი და სხვ.), პრეპარატის ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს.
• ამ პაციენტებში გამოყენება ფრთხილად უნდა შეფასდეს.

ორსულობა და ძუძუთი კვება

• მარგეტუქსიმაბმა შეიძლება პლაცენტა გადალახოს და ნაყოფზე ტოქსიკურად იმოქმედოს (განსაკუთრებით იმუნური სისტემის განვითარებაზე).
• ორსულობის კატეგორია: უცნობია (თუმცა სხვა anti-HER2 აგენტებთან შედარებით სარისკოა).
• ორსულებსა და მეძუძურ დედებში გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
• რეპროდუქციული ასაკის ქალებს მკურნალობისას და დასრულებიდან სულ მცირე 4 თვე ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა ერჩიოთ.

მგრძნობელობა გენეტიკური ვარიანტებისადმი

• მარგეტუქსიმაბი FcγRIIIa (CD16A) რეცეპტორის გენეტიკურ ვარიანტებს (მაგ., V158F პოლიმორფიზმი) უფრო ძლიერად უკავშირდება.
• ამან ზოგიერთ პაციენტში შეიძლება უფრო ძლიერი იმუნური პასუხი წარმოქმნას.
• მკურნალობაზე ინდივიდუალური გენეტიკური განსხვავებები შეიძლება მოქმედებდეს.

 დაავადების პროგრესირება და აუტანლობა

• დაავადების პროგრესირების ან მძიმე ტოქსიკურობისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს.
• რადგან პრეპარატი მარტო კი არა, ჩვეულებრივ ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოიყენება, მთელი სამკურნალო პროტოკოლი ერთობლივად უნდა შეფასდეს.

გვერდითი ეფექტები

• დაღლილობა 57%
• გულისრევა 38%      
• დიარეა 34%      
• პირის წყლულები (სტომატიტი/მუკოზიტი) 32%
• ხელ-ფეხის სინდრომი (პალმარულ-პლანტარული ერითროდისესთეზია) 29%              
• ცხელება (პირექსია) 28%      
• ღებინება 26%      
• გამონაყარი 25%
• ნეიტროპენია (სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება) 22%              
• თავის ტკივილი 20%
• ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები 13%
• ანემია (სისხლნაკლებობა) 11%
• უმადობა 10%
• მძიმე ნეიტროპენია 12%
• მძიმე დიარეა 6%              
• ხელ-ფეხის მძიმე სინდრომი 5%
• გულის დისფუნქცია (LVEF-ის შემცირება) <2%

ეს მონაცემები განსაკუთრებით SOPHIA მე-3 ფაზის კვლევიდან არის მიღებული და კაპეციტაბინთან კომბინირებულ გამოყენებას ეფუძნება.