Что такое маргетуксимаб-cmkb (Margenza)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрен FDA: Да (дата одобрения: 16 декабря 2020 года)
• Название упаковки (торговое название): Margenza
• Действующее вещество: Маргетуксимаб-cmkb
• Способ введения: Внутривенная инфузия
• Класс препарата: Моноклональное антитело, средство против HER2
• Категория: Таргетное лечение и иммунотерапевтическое средство
• Производитель: MacroGenics, Inc.
• Доступность в Турции: в настоящее время не зарегистрирован в Турции.
• Виды рака, по которым одобрен: Метастатический HER2-положительный рак молочной железы (одобрен вместе с химиотерапией при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы после двух или более схем анти-HER2-терапии).

Что такое маргетуксимаб-cmkb и каков механизм действия?

Маргетуксимаб-cmkb, торговое название Margenza, — рекомбинантное моноклональное антитело типа иммуноглобулина G1 (IgG1), используемое прежде всего при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы.

Каков механизм действия?

• Связывание с рецептором HER2: Белок HER2 — рецептор фактора роста, в избытке присутствующий на поверхности клеток рака молочной железы.
• Блокирование передачи сигнала: Подавляются сигналы HER2, поддерживающие размножение и выживание клеток.
• Усиление ADCC: Fc-область маргетуксимаба специально изменена. Благодаря этому способность иммунной системы атаковать опухоль сильнее, чем при трастузумабе.
• Более сильное связывание с CD16A: Этот рецептор находится на иммунных клетках; высокое сродство маргетуксимаба запускает эффективный иммунный ответ.

Таким образом, маргетуксимаб подавляет рост опухоли и активирует против неё иммунитет.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 16 декабря 2020 года: FDA одобрило Margenza (маргетуксимаб-cmkb) для ранее леченных пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.
• 19 декабря 2019 года: MacroGenics сообщила о подаче заявки на биологическую лицензию маргетуксимаба в FDA США.

Регистрация в Турции

В нашей стране пока не зарегистрирован. В зарубежном перечне лекарств TİCK отсутствует.

Механизмы устойчивости 

Как и к другим HER2-таргетным средствам, включая трастузумаб, к маргетуксимабу может возникать устойчивость. Основные причины:

Снижение или утрата экспрессии HER2:

• Опухолевые клетки вырабатывают меньше HER2.
• При утрате белка-мишени действие антитела ослабевает.

Активация альтернативных сигнальных путей:

• Могут активироваться альтернативные пути клеточного роста, такие как PI3K/AKT/mTOR или MAPK.
• Тогда подавление HER2 становится неэффективным.

Полиморфизмы Fc-рецептора (генетические факторы):

• Маргетуксимаб разработан для лучшего связывания с FcγRIIIa (CD16A).
• Но у некоторых людей полиморфные варианты рецептора могут снижать связывание и ADCC.

Иммуносупрессивное микроокружение опухоли:

• Высокие уровни TGF-β, IL-10, PD-L1 и других супрессорных факторов вокруг опухоли препятствуют её уничтожению иммунной системой.
• Эффект ADCC маргетуксимаба ослабевает.

Всасывание

• Вводится внутривенной (IV) инфузией.
• Пероральная биодоступность отсутствует: моноклональные антитела не всасываются в пищеварительном тракте.
• Этап всасывания обходится: препарат сразу поступает в системный кровоток.

Распределение

• Объём распределения (Vd): ~4,5 L
• Это указывает на преимущественное нахождение в плазме и ограниченное проникновение в ткани, что ожидаемо.
• В высокой степени с белками плазмы не связывается.
• Избирательно связывается с опухолевыми участками с экспрессией HER2.

Метаболизм

• Не метаболизируется печёночными ферментами в классическом смысле, например CYP450.
• Расщепляется протеолизом; захватывается ретикулоэндотелиальной системой, особенно макрофагами. Разрушается до аминокислот, которые используются повторно или выводятся.

Выведение

• Не выводится через отдельный орган, например почки или желчь.
• Как другие моноклональные антитела, обычно разрушается ретикулоэндотелиальной системой; продукты используются организмом или выводятся.

Режим дозирования 

• Раствор в одноразовом флаконе 250 mg/10 mL (25 mg/mL), прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до бледно-жёлтого или светло-коричневого.
• Рекомендуемая доза — 15 mg/kg, рассчитывается по фактической массе тела.
• Вводят каждые 3 недели (21 день), согласуя с циклом химиотерапии.
• Первая инфузия — около 120 минут; последующие при отсутствии тяжёлой реакции на первую — около 30–60 минут.
• До инфузии рекомендуется премедикация, например антигистаминным и жаропонижающим средством, для предотвращения инфузионных реакций.
• Для оценки кардиотоксичности проверяют LVEF — фракцию выброса левого желудочка; риск сходен с другими HER2-препаратами, например трастузумабом.

Лекарственные взаимодействия 

Взаимодействие через CYP450: Маргетуксимаб не метаболизируется системой CYP450 и не взаимодействует напрямую с действующими через неё препаратами. Например, риск взаимодействия с варфарином, статинами и антидепрессантами, влияющими на CYP450, очень низок.

Взаимодействие с иммуносупрессантами: Действие маргетуксимаба во многом основано на активации иммунитета (ADCC, активности NK-клеток). Если пациент принимает кортикостероид, иммуносупрессант или другое подавляющее иммунитет средство (например, метотрексат, циклоспорин):

• Иммунная система может подавляться.
• Эффективность маргетуксимаба может снижаться.

Взаимодействия в комбинациях: Химиопрепараты (например, капецитабин): совместное применение клинически безопасно, но подавление костного мозга (нейтропения) может усиливаться и требовать коррекции доз. Общие желудочно-кишечные эффекты (тошнота, диарея) могут усиливать друг друга. Сочетание с другими анти-HER2 средствами: трастузумаб и пертузумаб не рекомендуются, поскольку общая мишень создаёт перекрытие действия и риск токсичности.

Применение с кардиотоксичными средствами: Маргетуксимаб может влиять на сердце через путь HER2, подобно трастузумабу. При антрациклинах, например доксорубицине, или средствах, способных удлинять QT, нужна осторожность. Функцию сердца (LVEF) следует регулярно контролировать.

Ситуации, требующие внимания

Риск кардиотоксичности:

• Рецептор HER2 есть и в клетках сердечной мышцы.
• LVEF может снижаться, возможно развитие сердечной недостаточности.
• Особенно высок риск после предшествующих антрациклинов.
• До и во время лечения регулярно контролируют сердце, например ЭхоКГ каждые 3 месяца.

 Инфузионные реакции

При первой или последующих дозах возможны острые реакции: лихорадка, озноб, головокружение, тошнота, одышка. Поэтому:

• Первую инфузию вводят медленно за 120 минут.
• Рекомендуется премедикация: антигистаминное + жаропонижающее ± стероид.
• При реакции инфузию останавливают и проводят симптоматическое лечение.

Иммуносупрессивные состояния

• Действие маргетуксимаба зависит от активации иммунной системы.
• Если пациент получает иммуносупрессивную терапию (кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин и др.), эффективность препарата может снижаться.
• У этих пациентов возможность применения следует тщательно оценивать.

Беременность и грудное вскармливание

• Маргетуксимаб может проникать через плаценту и оказывать токсическое действие на плод (в частности, влиять на развитие иммунной системы).
• Категория риска при беременности: неизвестна (однако препарат сопряжён с риском по сравнению с другими средствами против HER2).
• Применение у беременных и кормящих матерей не рекомендуется.
• Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после его окончания.

Чувствительность к генетическим вариантам

• Маргетуксимаб сильнее связывается с генетическими вариантами рецептора FcγRIIIa (CD16A), например с полиморфизмом V158F.
• У некоторых пациентов это может вызывать более сильный иммунный ответ.
• Индивидуальные генетические различия могут влиять на лечение.

 Прогрессирование заболевания и непереносимость

• При прогрессировании заболевания или развитии выраженной токсичности лечение следует прекратить.
• Поскольку препарат обычно применяют в сочетании с химиотерапией, а не самостоятельно, необходимо оценивать весь протокол лечения в комплексе.

Побочные эффекты

• Утомляемость — 57%
• Тошнота — 38%      
• Диарея — 34%      
• Язвы во рту (стоматит/мукозит) — 32%
• Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) — 29%              
• Лихорадка (пирексия) — 28%      
• Рвота — 26%      
• Сыпь — 25%
• Нейтропения (снижение количества лейкоцитов) — 22%              
• Головная боль — 20%
• Инфузионные реакции — 13%
• Анемия (малокровие) — 11%
• Снижение аппетита — 10%
• Тяжёлая нейтропения — 12%
• Тяжёлая диарея — 6%              
• Тяжёлый ладонно-подошвенный синдром — 5%
• Нарушение функции сердца (снижение LVEF) — <2%

Эти данные получены главным образом в исследовании SOPHIA фазы 3 и относятся к применению в сочетании с капецитабином.