مارگتوکسیماب-cmkb (Margenza) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ تأیید: 16 دسامبر 2020)
• نام روی بسته (نام تجاری): Margenza
• نام ماده مؤثره: مارگتوکسیماب-cmkb
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (از راه رگ)
• رده دارویی: آنتی‌بادی مونوکلونال، عامل ضد HER2
• گروه: درمان هدفمند و عامل ایمنی‌درمانی
• شرکت تولیدکننده: MacroGenics, Inc.
• عرضه در ترکیه: در حال حاضر در ترکیه مجوز ندارد.
• انواع سرطان دارای تأیید: سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت (برای درمان سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت، در بیمارانی با سابقه دو یا چند رژیم ضد HER2، مصرف همراه شیمی‌درمانی تأیید شده است.)

مارگتوکسیماب-cmkb چیست و چگونه اثر می‌کند؟

مارگتوکسیماب-cmkb، با نام تجاری Margenza، آنتی‌بادی مونوکلونال نوترکیب از نوع ایمونوگلوبولین G1 (IgG1) است که به‌ویژه در درمان سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت استفاده می‌شود.

سازوکار اثر آن چیست؟

• به گیرنده HER2 متصل می‌شود: پروتئین HER2 گیرنده یک عامل رشد است که به مقدار زیاد روی سطح سلول‌های سرطان پستان وجود دارد.
• انتقال پیام را مهار می‌کند: پیام‌های حمایت‌کننده تکثیر و بقای سلول از راه HER2 مسدود می‌شوند.
• فعالیت ADCC را افزایش می‌دهد: ناحیه Fc مارگتوکسیماب به‌طور ویژه اصلاح شده است. به این ترتیب، توان دستگاه ایمنی برای حمله به سلول‌های توموری در مقایسه با تراستوزوماب قوی‌تر است.
• به گیرنده CD16A قوی‌تر متصل می‌شود: این گیرنده روی سلول‌های ایمنی وجود دارد و مارگتوکسیماب به دلیل میل اتصال بالای خود به آن، پاسخ ایمنی مؤثری آغاز می‌کند.

در نتیجه، مارگتوکسیماب هم رشد تومور را مهار می‌کند و هم دستگاه ایمنی را علیه تومور به حرکت درمی‌آورد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 16 دسامبر 2020: FDA داروی Margenza (مارگتوکسیماب-cmkb) را برای بیماران دارای سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت با سابقه درمان قبلی تأیید کرد.
• 19 دسامبر 2019: MacroGenics اعلام کرد درخواست مجوز فرآورده زیستی مارگتوکسیماب را به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) ارائه کرده است.

مجوز در ترکیه

این دارو هنوز در ترکیه مجوز نگرفته است. در فهرست داروهای خارج از کشور TİCK نیز وجود ندارد.

سازوکار مقاومت 

همان‌طور که مقاومت به درمان‌های هدف‌گیرنده HER2 (از جمله تراستوزوماب) ایجاد می‌شود، ممکن است سازوکارهای مقاومتی علیه مارگتوکسیماب نیز دیده شود. شایع‌ترین علت‌ها عبارت‌اند از:

کاهش یا از دست رفتن بیان HER2:

• سلول‌های توموری تولید پروتئین HER2 را کاهش می‌دهند.
• با از دست رفتن پروتئین هدف، اثر آنتی‌بادی کم می‌شود.

فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین:

• مسیرهای جایگزین رشد سلولی مانند PI3K/AKT/mTOR یا MAPK ممکن است فعال شوند.
• در این حالت، مهار HER2 بی‌اثر می‌شود.

پلی‌مورفیسم‌های گیرنده Fc (عوامل ژنتیکی):

• مارگتوکسیماب برای اتصال بهتر به گیرنده FcγRIIIa (CD16A) طراحی شده است.
• اما در بعضی افراد، به دلیل واریانت‌های پلی‌مورفیک این گیرنده، اتصال و اثر ADCC ممکن است کاهش یابد.

محیط سرکوب‌کننده ایمنی در ریزمحیط تومور:

• زیاد بودن عوامل سرکوب‌کننده ایمنی مانند TGF-β، IL-10 و PD-L1 در اطراف تومور، مانع کشتن تومور توسط دستگاه ایمنی می‌شود.
• اثر ADCC مارگتوکسیماب ضعیف می‌شود.

جذب

• از راه انفوزیون وریدی (IV) تجویز می‌شود.
• فراهمی زیستی خوراکی ندارد (آنتی‌بادی‌های مونوکلونال از دستگاه گوارش جذب نمی‌شوند).
• مرحله جذب کنار گذاشته می‌شود؛ دارو مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): ~4.5 L
• این نشان می‌دهد دارو به پلاسما محدود است و ورود محدودی به بافت‌ها دارد (وضعیتی مورد انتظار).
• به میزان زیاد به پروتئین‌های پلاسما متصل نمی‌شود.
• به‌طور انتخابی به نواحی توموری دارای بیان HER2 متصل می‌شود.

متابولیسم

• به روش متعارف با آنزیم‌های کبدی متابولیزه نمی‌شود (مانند CYP450).
• بدن آن را از راه تجزیه پروتئولیتیک خرد می‌کند؛ توسط دستگاه رتیکولوآندوتلیال (به‌ویژه ماکروفاژها) برداشت می‌شود. تا حد اسیدهای آمینه تجزیه و دوباره استفاده یا دفع می‌شود.

دفع

• از راه اندام مشخصی (مانند کلیه یا صفرا) دفع نمی‌شود.
• مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، معمولاً از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال تجزیه می‌شود و محصولات تجزیه در بدن استفاده یا دفع می‌شوند.

محدوده دوز 

• محلول داخل ویال تک‌دوز با غلظت 250 mg/10 mL (25 mg/mL)، شفاف تا کمی اپالسان است و رنگ آن ممکن است از بی‌رنگ تا زرد کم‌رنگ یا قهوه‌ای روشن متغیر باشد.
• دوز توصیه‌شده: 15 mg/kg، بر اساس وزن واقعی بدن بیمار محاسبه می‌شود.
• هر 3 هفته یک بار (هر 21 روز) تجویز می‌شود. برنامه‌ریزی با چرخه شیمی‌درمانی هماهنگ است.
• مدت انفوزیون نخست: حدود 120 دقیقه؛ انفوزیون‌های بعدی (اگر در نوبت نخست واکنش شدید رخ نداده باشد): حدود 30–60 دقیقه.
• پیش‌دارو پیش از انفوزیون (مانند آنتی‌هیستامین و تب‌بر) توصیه می‌شود (برای پیشگیری از واکنش انفوزیون).
• LVEF بیماران (کسر جهشی بطن چپ) باید از نظر سمیت قلبی ارزیابی شود (به‌ویژه خطری مشابه داروهای HER2 مانند تراستوزوماب دارد).

تداخل‌های دارویی 

تداخل با CYP450: چون مارگتوکسیماب از طریق دستگاه آنزیمی CYP450 متابولیزه نمی‌شود، با داروهای عمل‌کننده از این مسیر تداخل مستقیم ندارد (یعنی خطر تداخل با داروهای مؤثر بر CYP450، مانند وارفارین، استاتین‌ها و ضدافسردگی‌ها، بسیار پایین است).

تداخل با داروهای سرکوب‌کننده ایمنی: اثر مارگتوکسیماب عمدتاً به فعال شدن دستگاه ایمنی (ADCC، فعالیت سلول NK) وابسته است. اگر بیمار کورتیکواستروئید، داروی سرکوب‌کننده ایمنی یا داروی دیگری با چنین اثری مصرف کند (مانند متوترکسات، سیکلوسپورین):

• دستگاه ایمنی ممکن است سرکوب شود.
• اثربخشی مارگتوکسیماب ممکن است کاهش یابد.

تداخل‌ها در درمان‌های ترکیبی: عوامل شیمی‌درمانی (مانند کاپسیتابین): مصرف هم‌زمان از نظر بالینی ایمن است. اما سمیت‌هایی مانند سرکوب مغز استخوان (نوتروپنی) ممکن است بیشتر شوند و تنظیم دوز لازم شود. عوارض مشترک گوارشی (تهوع، اسهال) ممکن است هم‌افزا باشند. ترکیب با دیگر عوامل ضد HER2: ترکیب با داروهایی مانند تراستوزوماب و پرتوزوماب توصیه نمی‌شود، چون هدف مشابه دارند و ممکن است هم‌پوشانی اثر + خطر سمیت ایجاد شود.

مصرف همراه داروهای سمی برای قلب: چون مارگتوکسیماب مسیر HER2 را هدف می‌گیرد، ممکن است بر عملکرد قلب اثر داشته باشد (مانند تراستوزوماب). اگر بیمار آنتراسیکلین‌ها (مانند دوکسوروبیسین) یا داروهای طولانی‌کننده QT مصرف می‌کند، احتیاط لازم است. عملکرد قلب (LVEF) باید منظم پایش شود.

موارد نیازمند توجه

خطر سمیت قلبی؛

• گیرنده HER2 در سلول‌های عضله قلب نیز وجود دارد.
• ممکن است کسر جهشی بطن چپ (LVEF) پایین بیاید و نارسایی قلب ایجاد شود.
• خطر به‌ویژه در بیماران دارای سابقه درمان با آنتراسیکلین بیشتر است.
• پیش از درمان و در طول آن، عملکرد قلب باید منظم پایش شود (برای مثال اکو هر 3 ماه).

 واکنش‌های انفوزیون

در دوز نخست یا دوزهای بعدی، واکنش حاد انفوزیون مانند تب، لرز، سرگیجه، تهوع و تنگی نفس ممکن است دیده شود. بنابراین:

• انفوزیون نخست آهسته و طی 120 دقیقه انجام می‌شود.
• تجویز پیش‌دارو (آنتی‌هیستامین + تب‌بر ± استروئید) توصیه می‌شود.
• اگر واکنش ایجاد شود، انفوزیون باید متوقف و درمان علامتی تجویز شود.

وضعیت‌هایسرکوبایمنی

• اثر مارگتوکسیماب به فعال شدن دستگاه ایمنی وابسته است.
• اگر بیمار درمان سرکوب‌کننده ایمنی (کورتیکواستروئید، متوترکسات، سیکلوسپورین و غیره) می‌گیرد، اثربخشی دارو ممکن است کاهش یابد.
• مصرف در این بیماران باید با دقت ارزیابی شود.

بارداری و شیردهی

• مارگتوکسیماب می‌تواند از جفت عبور کند و بر جنین اثر سمی داشته باشد (به‌ویژه ممکن است رشد دستگاه ایمنی را تحت تأثیر قرار دهد).
• رده بارداری: نامشخص (اما در مقایسه با دیگر عوامل ضد HER2 پرخطر است).
• مصرف در زنان باردار و مادران شیرده توصیه نمی‌شود.
• به زنان در سن باروری باید روش مؤثر پیشگیری از بارداری در طول درمان و دست‌کم تا 4 ماه پس از آن توصیه شود.

حساسیت به تنوع ژنتیکی

• مارگتوکسیماب به واریانت‌های ژنتیکی گیرنده FcγRIIIa (CD16A)، مانند پلی‌مورفیسم V158F، اتصال بیشتری نشان می‌دهد.
• این وضعیت ممکن است در بعضی بیماران پاسخ ایمنی قوی‌تری ایجاد کند.
• درمان ممکن است تحت تأثیر تفاوت‌های ژنتیکی فردی قرار بگیرد.

 پیشرفت بیماری و عدم تحمل

• با پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت شدید، درمان باید قطع شود.
• چون دارو معمولاً همراه شیمی‌درمانی مصرف می‌شود و به‌تنهایی نیست، کل پروتکل درمان باید یکجا ارزیابی شود.

عوارض جانبی

• خستگی 57%
• تهوع 38%      
• اسهال 34%      
• زخم‌های دهان (استوماتیت/موکوزیت) 32%
• سندرم دست و پا (اریترودیس‌استزی کف دست و پا) 29%              
• تب (پیرکسیا) 28%      
• استفراغ 26%      
• راش 25%
• نوتروپنی (کاهش گلبول‌های سفید خون) 22%              
• سردرد 20%
• واکنش‌های مرتبط با انفوزیون 13%
• آنمی (کم‌خونی) 11%
• بی‌اشتهایی 10%
• نوتروپنی شدید 12%
• اسهال شدید 6%              
• سندرم شدید دست و پا 5%
• اختلال عملکرد قلب (کاهش LVEF) <%2

این داده‌ها به‌ویژه از مطالعه فاز 3 با نام SOPHIA به دست آمده‌اند و بر مصرف ترکیبی با کاپسیتابین استوارند.