Was ist Margetuximab-cmkb (Margenza)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-Zulassung: Ja, zugelassen am 16. Dezember 2020
• Handelsname: Margenza
• Wirkstoff: Margetuximab-cmkb
• Verabreichung: Intravenöse Infusion über eine Vene
• Wirkstoffklasse: Monoklonaler Antikörper, Anti-HER2-Wirkstoff
• Kategorie: Zielgerichtete Therapie und immuntherapeutischer Wirkstoff
• Hersteller: MacroGenics, Inc.
• Verfügbarkeit in der Türkei: derzeit in der Türkei nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: Metastasierter HER2-positiver Brustkrebs. Bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs umfasst die Zulassung die Kombination mit Chemotherapie nach mindestens zwei vorangegangenen Anti-HER2-Regimen.

Was ist Margetuximab-cmkb, und wie wirkt es?

Margetuximab-cmkb, Handelsname Margenza, ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper vom Typ Immunglobulin G1 (IgG1), der insbesondere bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs eingesetzt wird.

Wirkmechanismus

• Bindung an den HER2-Rezeptor: HER2 ist ein Wachstumsfaktorrezeptor, der auf Brustkrebszellen in erhöhter Menge vorkommt.
• Hemmung der Signalübertragung: Über HER2 vermittelte Signale für Zellvermehrung und Überleben werden blockiert.
• Verstärkung der ADCC: Die Fc-Region von Margetuximab wurde gezielt verändert. Dadurch kann das Immunsystem Tumorzellen stärker angreifen als unter Trastuzumab.
• Stärkere Bindung an CD16A: Dieser Rezeptor befindet sich auf Immunzellen. Durch die hohe Bindungsaffinität kann Margetuximab eine wirksame Immunantwort auslösen.

Margetuximab hemmt somit das Tumorwachstum und aktiviert gleichzeitig das Immunsystem gegen den Tumor.

Zulassungsgeschichte der US-Arzneimittelbehörde FDA

• 16. Dezember 2020: Die FDA ließ Margenza (Margetuximab-cmkb) bei vorbehandeltem metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs zu.
• 19. Dezember 2019: MacroGenics gab die Einreichung des Biologics License Application für Margetuximab bei der FDA bekannt.

Zulassung in der Türkei

Das Medikament ist in der Türkei noch nicht zugelassen und nicht auf der TİCK-Liste für Auslandsmedikamente aufgeführt.

Resistenzmechanismen 

Wie bei HER2-gerichteten Therapien einschließlich Trastuzumab können auch gegen Margetuximab Resistenzen entstehen. Häufige Mechanismen sind:

Verringerte oder fehlende HER2-Expression:

• Tumorzellen produzieren weniger HER2.
• Geht das Zielprotein verloren, nimmt die Antikörperwirkung ab.

Aktivierung alternativer Signalwege:

• Andere Wachstumswege wie PI3K/AKT/mTOR oder MAPK können aktiviert werden.
• Dadurch kann die HER2-Hemmung unwirksam werden.

Fc-Rezeptorpolymorphismen als genetische Faktoren:

• Margetuximab wurde für eine bessere Bindung an den FcγRIIIa-Rezeptor CD16A entwickelt.
• Polymorphe Rezeptorvarianten können bei manchen Menschen jedoch Bindung und ADCC-Wirkung verringern.

Immunsuppressives Tumormikromilieu:

• Hohe Konzentrationen immunsuppressiver Faktoren wie TGF-β, IL-10 oder PD-L1 im Tumorumfeld behindern die Abtötung durch das Immunsystem.
• Die ADCC-Wirkung von Margetuximab wird schwächer.

Aufnahme

• Verabreichung durch intravenöse Infusion (IV).
• Keine orale Bioverfügbarkeit, da monoklonale Antikörper nicht aus dem Verdauungstrakt aufgenommen werden.
• Die Resorptionsphase wird umgangen; der Wirkstoff gelangt direkt in den systemischen Kreislauf.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 4.5 L
• Das spricht für eine überwiegende Verteilung im Plasma und eine begrenzte Gewebepenetration, wie erwartet.
• Keine ausgeprägte Bindung an Plasmaproteine.
• Selektive Bindung an Tumorbereiche mit HER2-Expression.

Stoffwechsel

• Kein klassischer Abbau durch Leberenzyme wie CYP450.
• Der Körper baut den Antikörper proteolytisch ab; das retikuloendotheliale System, besonders Makrophagen, nimmt ihn auf. Er wird bis zu Aminosäuren zerlegt, die wiederverwendet oder ausgeschieden werden.

Ausscheidung

• Keine Ausscheidung über ein bestimmtes Organ wie Niere oder Galle.
• Wie andere monoklonale Antikörper wird er meist über das retikuloendotheliale System abgebaut; die Abbauprodukte werden genutzt oder ausgeschieden.

Dosierung 

• Eine Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 250 mg/10 mL (25 mg/mL) als klare bis leicht opaleszente Lösung, farblos bis blassgelb oder hellbraun.
• Empfohlene Dosis: 15 mg/kg, berechnet nach dem tatsächlichen Körpergewicht.
• Anwendung alle 3 Wochen, also alle 21 Tage, abgestimmt auf den Chemotherapiezyklus.
• Erste Infusion über etwa 120 Minuten; weitere Infusionen bei fehlender schwerer Erstreaktion über ungefähr 30–60 Minuten.
• Zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen wird eine Prämedikation, etwa mit Antihistaminikum und Antipyretikum, empfohlen.
• Wegen des Risikos einer Herztoxizität sollte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) geprüft werden; das Risiko ähnelt dem anderer HER2-Medikamente wie Trastuzumab.

Wechselwirkungen 

Wechselwirkungen über CYP450: Da Margetuximab nicht über CYP450 abgebaut wird, bestehen keine direkten Wechselwirkungen über dieses Enzymsystem. Das Interaktionsrisiko mit CYP450-bezogenen Arzneien wie Warfarin, Statinen oder Antidepressiva ist daher sehr gering.

Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva: Die Wirkung beruht wesentlich auf Immunaktivierung, insbesondere ADCC und NK-Zell-Aktivität. Bei gleichzeitigen Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Ciclosporin:

• Kann das Immunsystem unterdrückt werden.
• Kann die Wirksamkeit von Margetuximab abnehmen.

Wechselwirkungen in Kombinationstherapien: Chemotherapeutika wie Capecitabin können klinisch sicher kombiniert werden. Knochenmarksuppression, etwa Neutropenie, kann jedoch zunehmen und Dosisanpassungen erfordern. Gemeinsame gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Durchfall können sich verstärken. Andere Anti-HER2-Wirkstoffe wie Trastuzumab oder Pertuzumab werden nicht als Kombination empfohlen, da sich Ziel und Wirkung überschneiden und Toxizität zunehmen kann.

Gleichzeitige kardiotoxische Medikamente: Da Margetuximab HER2 angreift, kann es ähnlich wie Trastuzumab die Herzfunktion beeinflussen. Bei Anthrazyklinen wie Doxorubicin oder QT-verlängernden Medikamenten ist Vorsicht nötig. Die LVEF sollte regelmäßig überwacht werden.

Besonders zu beachtende Situationen

Risiko der Herztoxizität:

• HER2-Rezeptoren befinden sich auch auf Herzmuskelzellen.
• Die LVEF kann sinken und eine Herzinsuffizienz entstehen.
• Das Risiko ist besonders nach vorangegangenen Anthrazyklinen erhöht.
• Vor und während der Behandlung sollte die Herzfunktion regelmäßig, etwa alle 3 Monate echokardiografisch, kontrolliert werden.

 Infusionsreaktionen

Bei der ersten oder späteren Infusion können akut Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Übelkeit oder Atemnot auftreten. Deshalb:

• Wird die erste Infusion langsam über 120 Minuten gegeben.
• Wird eine Prämedikation aus Antihistaminikum plus Antipyretikum mit oder ohne Steroid empfohlen.
• Bei einer Reaktion muss die Infusion gestoppt und symptomatisch behandelt werden.

Immunsuppressive Zustände

• Die Margetuximab-Wirkung hängt von der Aktivierung des Immunsystems ab.
• Unter immunsuppressiver Behandlung, etwa Kortikosteroiden, Methotrexat oder Ciclosporin, kann sie abnehmen.
• Der Einsatz muss dann sorgfältig abgewogen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Margetuximab kann die Plazenta passieren und toxisch auf den Fetus wirken, insbesondere die Entwicklung des Immunsystems beeinträchtigen.
• Schwangerschaftskategorie: unbekannt, jedoch entsprechend anderen Anti-HER2-Wirkstoffen risikobehaftet.
• Der Einsatz bei Schwangeren und Stillenden wird nicht empfohlen.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 4 Monate danach wirksam verhüten.

Empfindlichkeit gegenüber genetischer Variation

• Margetuximab bindet stärker an genetische Varianten des FcγRIIIa-Rezeptors CD16A, beispielsweise den V158F-Polymorphismus.
• Dies kann bei manchen Betroffenen eine stärkere Immunantwort auslösen.
• Individuelle genetische Unterschiede können die Behandlung beeinflussen.

 Krankheitsprogression und Unverträglichkeit

• Bei Fortschreiten der Erkrankung oder schwerer Toxizität sollte die Behandlung beendet werden.
• Da der Wirkstoff meist mit Chemotherapie und nicht allein eingesetzt wird, muss das gesamte Protokoll beurteilt werden.

Nebenwirkungen

• Fatigue: 57 %
• Übelkeit: 38 %      
• Durchfall: 34 %      
• Wunde Stellen im Mund, Stomatitis/Mukositis: 32 %
• Hand-Fuß-Syndrom, palmoplantare Erythrodysästhesie: 29 %              
• Fieber: 28 %      
• Erbrechen: 26 %      
• Hautausschlag: 25 %
• Neutropenie, verminderte weiße Blutkörperchen: 22 %              
• Kopfschmerzen: 20 %
• Infusionsreaktionen: 13 %
• Anämie: 11 %
• Appetitlosigkeit: 10 %
• Schwere Neutropenie: 12 %
• Schwerer Durchfall: 6 %              
• Schweres Hand-Fuß-Syndrom: 5 %
• Herzfunktionsstörung mit LVEF-Abnahme: <2 %

Die Daten stammen besonders aus der Phase-3-Studie SOPHIA und beziehen sich auf die Kombination mit Capecitabin.