Margetuximab-cmkb (Margenza) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması vəziyyəti

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (təsdiq tarixi: 16 dekabr 2020)
• Preparatın adı (ticarət adı): Margenza
• Təsiredici maddənin adı: Margetuximab-cmkb
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya (damar yolu ilə)
• Sinfi (dərman sinfi): Monoklonal anticisim, anti-HER2 preparatı
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş müalicə və immunoterapevtik preparat
• İstehsalçı şirkət: MacroGenics, Inc.
• Türkiyədə mövcudluğu: Hazırda Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: Metastatik HER2-müsbət süd vəzi xərçəngi (HER2-müsbət metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsində əvvəllər iki və ya daha çox anti-HER2 rejimi almış pasiyentlərdə kimyaterapiya ilə kombinasiyada istifadəsi təsdiqlənib.)

Margetuximab-cmkb nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Margetuximab-cmkb, ticarət adı ilə Margenza, xüsusilə HER2-müsbət metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsində istifadə olunan rekombinant, immunoqlobulin G1 (IgG1) tipli monoklonal anticisimdir.

Təsir mexanizmi necədir?

• HER2 reseptoruna bağlanır: HER2 zülalı süd vəzi xərçəngi hüceyrələrinin səthində çox miqdarda olan böyümə faktoru reseptorudur.
• Siqnal ötürülməsini bloklayır: HER2 vasitəsilə hüceyrələrin çoxalmasını və yaşamasını dəstəkləyən siqnallar bloklanır.
• ADCC fəallığını artırır: Margetuximabın Fc hissəsi xüsusi şəkildə dəyişdirilib. Bunun sayəsində immun sisteminin şiş hüceyrələrinə hücum etmək qabiliyyəti trastuzumabla müqayisədə daha güclüdür.
• CD16A reseptoruna daha güclü bağlanır: Bu reseptor immun hüceyrələrində olur və margetuximab ona yüksək yaxınlığı sayəsində effektiv immun cavab yaradır.

Nəticədə margetuximab həm şişin böyüməsini zəiflədir, həm də immun sistemini şişə qarşı hərəkətə gətirir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 16 dekabr 2020: FDA əvvəllər müalicə almış metastatik HER2-müsbət süd vəzi xərçəngi pasiyentləri üçün Margenza (margetuximab-cmkb) preparatını təsdiqlədi.
• 19 dekabr 2019: MacroGenics margetuximab üçün Bioloji Preparatın Lisenziya Ərizəsini ABŞ Qida və Dərman İdarəsinə (FDA) təqdim etdiyini açıqladı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Bu dərman hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yoxdur.

Rezistentlik mexanizmi 

HER2-yə yönəlmiş müalicələrə (trastuzumab da daxil olmaqla) rezistentlik yarandığı kimi, margetuximaba qarşı da bəzi rezistentlik mexanizmləri müşahidə oluna bilər. Ən çox rast gəlinən səbəblər bunlardır:

HER2 ekspressiyasının azalması və ya itməsi:

• Şiş hüceyrələri HER2 zülalını daha az istehsal etməyə başlayır.
• Hədəf zülal itdikdə anticismin təsiri azalır.

Alternativ siqnal yollarının fəallaşması:

• PI3K/AKT/mTOR və ya MAPK kimi alternativ hüceyrə böyümə yolları fəallaşa bilər.
• Bu halda HER2 inhibisiyası təsirsiz olur.

Fc reseptor polimorfizmləri (genetik amillər):

• Margetuximab FcγRIIIa (CD16A) reseptoruna daha yaxşı bağlanacaq şəkildə hazırlanıb.
• Lakin bəzi şəxslərdə bu reseptorun polimorf variantları səbəbindən bağlanma və ADCC təsiri azala bilər.

Şiş mikromühitinin immunosupressiv olması:

• Şişin ətrafında TGF-β, IL-10, PD-L1 kimi immunosupressiv amillərin yüksək səviyyədə olması immun sisteminin şişi məhv etməsinə mane olur.
• Margetuximabın ADCC təsiri zəifləyir.

Sorulma

• Venadaxili (IV) infuziya yolu ilə verilir.
• Ağızdan qəbul zamanı biomənimsənilməsi yoxdur (monoklonal anticisimlər həzm sistemindən sorula bilmir).
• Sorulma mərhələsi keçilir; birbaşa sistemik qan dövranına daxil olur.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): ~4,5 L
• Bu, dərmanın plazma ilə məhdudlaşdığını və toxumalara məhdud miqdarda keçdiyini göstərir (gözlənilən haldır).
• Plazma zülallarına yüksək dərəcədə bağlanmır.
• HER2 ekspressiyası olan şiş nahiyələrinə seçici şəkildə bağlanır.

Metabolizm

• Qaraciyər fermentləri vasitəsilə klassik mənada metabolizə olunmur (məsələn, CYP450 vasitəsilə).
• Proteolitik parçalanma ilə orqanizmdə hissələrə ayrılır; retikuloendotelial sistem (xüsusilə makrofaqlar) tərəfindən tutulur. Amin turşularına qədər parçalanaraq yenidən istifadə olunur və ya xaric edilir.

Xaricolma

• Müəyyən bir orqan vasitəsilə (məsələn, böyrək və ya öd yolu ilə) xaric edilmir.
• Digər monoklonal anticisimlərdə olduğu kimi, adətən retikuloendotelial sistem vasitəsilə parçalanır və parçalanma məhsulları orqanizmdə istifadə olunur və ya xaric edilir.

Doza aralığı 

• Birdəfəlik flakonda olan, 250 mg/10 mL (25 mg/mL) dozalı, şəffafdan azca opalessentə, rəngsizdən solğun sarıya və ya açıq qəhvəyiyə qədər dəyişə bilən məhluldur.
• Tövsiyə olunan doza: 15 mg/kg; pasiyentin faktiki bədən çəkisinə əsasən hesablanır.
• Hər 3 həftədən bir (21 gündən bir) tətbiq olunur. Kimyaterapiya dövrünə uyğun planlaşdırılır.
• İlk infuziyanın müddəti təxminən 120 dəqiqə, sonrakı infuziyalar isə (ilk infuziyada ciddi reaksiya olmayıbsa) təxminən 30–60 dəqiqədir.
• İnfuziyadan əvvəl premedikasiya (məsələn, antihistamin və antipiretik) tövsiyə olunur (infuziya reaksiyalarının qarşısını almaq üçün).
• Kardiotoksiklik baxımından pasiyentlərin LVEF-i (sol mədəciyin atım fraksiyası) qiymətləndirilməlidir (xüsusilə trastuzumab kimi HER2 preparatları ilə oxşar risk daşıyır).

Dərman qarşılıqlı təsirləri 

CYP450 ilə qarşılıqlı təsir: Margetuximab CYP450 ferment sistemi vasitəsilə metabolizə olunmadığı üçün bu sistem vasitəsilə işləyən dərmanlarla birbaşa qarşılıqlı təsirə girmir. (Yəni, məsələn, varfarin, statinlər və antidepressantlar kimi CYP450 ilə əlaqəli dərmanlarla qarşılıqlı təsir riski çox aşağıdır.)

İmmunosupressiv dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Margetuximabın təsiri böyük dərəcədə immun sisteminin fəallaşmasına (ADCC, NK hüceyrələrinin fəallığı) əsaslanır. Pasiyent kortikosteroid, immunosupressant və ya immun sistemini zəiflədən başqa dərman qəbul edirsə (məsələn, metotreksat, siklosporin):

• İmmun sistemi zəifləyə bilər.
• Margetuximabın effektivliyi azala bilər.

Kombinə edilmiş müalicələrdə qarşılıqlı təsirlər: Kimyaterapiya preparatları (məsələn, kapesitabin): Klinik baxımdan birlikdə istifadəsi təhlükəsizdir. Lakin sümük iliyinin supressiyası (neytropeniya) kimi toksikliklər arta və dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər. Mədə-bağırsaq toksiklikləri (ürəkbulanma, ishal) kimi ortaq əlavə təsirlər sinergik ola bilər. Digər anti-HER2 preparatları ilə kombinasiya: Trastuzumab, pertuzumab kimi dərmanlarla kombinasiyası tövsiyə edilmir, çünki oxşar hədəfə yönəlir və təsirlərin üst-üstə düşməsi + toksiklik riski yarana bilər.

Kardiotoksik dərmanlarla birlikdə istifadə: Margetuximab HER2 yolunu hədəflədiyi üçün ürək funksiyasına təsir göstərə bilər (trastuzumab kimi). Pasiyent antrasiklinlər (doksorubisin kimi) və ya QT intervalının uzanmasına səbəb ola biləcək dərmanlar qəbul edirsə, ehtiyatlı olmaq lazımdır. Ürək funksiyası (LVEF) müntəzəm izlənməlidir.

Diqqət edilməli hallar

Kardiotoksiklik riski;

• HER2 reseptoru ürək əzələsi hüceyrələrində də olur.
• Sol mədəciyin atım fraksiyası (LVEF) azala və ürək çatışmazlığı yarana bilər.
• Xüsusilə əvvəllər antrasiklin müalicəsi almış pasiyentlərdə risk artır.
• Müalicədən əvvəl və müalicə müddətində ürək funksiyası müntəzəm (məsələn, hər 3 aydan bir exokardioqrafiya ilə) izlənməlidir.

 İnfuziya reaksiyaları

İlk və ya sonrakı dozalarda qızdırma, üşütmə, başgicəllənmə, ürəkbulanma, təngnəfəslik kimi kəskin infuziya reaksiyaları müşahidə oluna bilər. Buna görə:

• İlk infuziya 120 dəqiqə ərzində yavaş verilir.
• Premedikasiya (antihistamin + antipiretik ± steroid) tətbiqi tövsiyə olunur.
• Reaksiya yaranarsa, infuziya dayandırılmalı və simptomatik müalicə verilməlidir.

İmmunosupressiv hallar

• Margetuximabın təsiri immun sisteminin fəallaşmasından asılıdır.
• Pasiyent immunosupressiv müalicə (kortikosteroid, metotreksat, siklosporin və s.) alırsa, dərmanın effektivliyi azala bilər.
• Bu pasiyentlərdə istifadəsi diqqətlə qiymətləndirilməlidir.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma

• Margetuximab plasentadan keçə və dölə toksik təsir göstərə bilər (xüsusilə immun sisteminin inkişafına təsir edə bilər).
• Hamiləlik kateqoriyası: Məlum deyil (lakin digər anti-HER2 preparatları ilə müqayisədə risklidir).
• Hamilələrdə və ana südü verən qadınlarda istifadəsi tövsiyə olunmur.
• Reproduktiv yaşda olan qadınlara müalicə müddətində və müalicədən sonra ən azı 4 ay ərzində effektiv kontrasepsiya üsulu tövsiyə edilməlidir.

Genetik variasiyalara həssaslıq

• Margetuximab FcγRIIIa (CD16A) reseptorunun genetik variantlarına (məsələn, V158F polimorfizminə) daha yüksək bağlanma göstərir.
• Bu, bəzi pasiyentlərdə daha güclü immun cavab yarada bilər.
• Fərdi genetik fərqlər müalicəyə təsir göstərə bilər.

 Xəstəliyin irəliləməsi və dözümsüzlük

• Xəstəlik irəlilədikdə (proqressiya) və ya ağır toksiklik yarandıqda müalicə dayandırılmalıdır.
• Dərman təkbaşına deyil, adətən kimyaterapiya ilə birlikdə istifadə olunduğu üçün bütün müalicə protokolu birgə qiymətləndirilməlidir.

Əlavə təsirlər

• Yorğunluq 57%
• Ürəkbulanma 38%      
• İshal 34%      
• Ağızda yaralar (stomatit/mukozit) 32%
• Əl-ayaq sindromu (palmar-plantar eritrodizesteziya) 29%              
• Qızdırma (pireksiya) 28%      
• Qusma 26%      
• Səpki 25%
• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) 22%              
• Baş ağrısı 20%
• İnfuziya ilə əlaqəli reaksiyalar 13%
• Anemiya (qanazlığı) 11%
• İştahasızlıq 10%
• Ağır neytropeniya 12%
• Ağır ishal 6%              
• Ağır əl-ayaq sindromu 5%
• Ürək disfunksiyası (LVEF-in azalması) <%2

Bu məlumatlar xüsusilə SOPHIA Faza 3 tədqiqatından əldə edilib və kapesitabinlə kombinasiyada istifadəyə əsaslanır.