Margetuximab-cmkb (Margenza) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (Onay Tarihi: 16 Aralık 2020)
- Kutu Adı (Ticari Adı): Margenza
- Etken Madde Adı: Margetuximab-cmkb
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı (İlaç Sınıfı): Monoklonal antikor, Anti-HER2 ajan
- Kategori: Hedefe yönelik tedavi ve immünoterapötik ajan
- Üretici Firma: MacroGenics, Inc.
- Türkiye Dağılımı: Şu anda Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanser Türleri: Metastatik HER2 pozitif meme kanseri (HER2 pozitif metastatik meme kanseri tedavisinde, daha önce iki veya daha fazla anti-HER2 rejimi almış hastalarda, kemoterapi ile kombine olarak kullanımına onay verilmiştir.)
Margetuximab-cmkb Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Margetuximab-cmkb, ticari adıyla Margenza, özellikle HER2 pozitif metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılan rekombinant, immünoglobulin G1 (IgG1) tipi bir monoklonal antikordur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- HER2 reseptörüne bağlanır: HER2 proteini, meme kanseri hücrelerinin yüzeyinde fazla miktarda bulunan bir büyüme faktörü reseptörüdür.
- Sinyal iletimini engeller: HER2 üzerinden hücre çoğalması ve sağkalımı destekleyen sinyaller bloke edilir.
- ADCC aktivitesini artırır: Margetuximab’ın Fc bölgesi özel olarak modifiye edilmiştir. Bu sayede bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine saldırma kapasitesi trastuzumab’a kıyasla daha güçlüdür.
- CD16A reseptörüne daha güçlü bağlanır: Bu reseptör bağışıklık hücrelerinde bulunur ve margetuximab, bu reseptöre yüksek afinitesi sayesinde etkili bir immün yanıt başlatır.
Sonuç olarak margetuximab, hem tümör büyümesini baskılar hem de bağışıklık sistemini tümöre karşı harekete geçirir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Aralık 2020: FDA, daha önce tedavi almış metastatik HER2 pozitif meme kanseri hastaları için Margenza (margetuximab-cmkb) ilacını onayladı.
- 19 Aralık 2019: MacroGenics, margetuximab için Biyolojik Lisans Başvurusunu ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) sunduğunu duyurdu.
Türkiye Ruhsatı
Bu ilaç henüz ülkemizde ruhsatlandırılmamıştır. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
HER2 hedefli tedavilere (trastuzumab dahil) direnç gelişebildiği gibi, margetuximab’a karşı da bazı direnç mekanizmaları gözlenebilir. En yaygın nedenler şunlardır:
HER2 Ekspresyonunun Azalması veya Kayıp:
- Tümör hücreleri HER2 proteinini daha az üretmeye başlar.
- Hedef protein kaybolduğunda antikorun etkisi azalır.
Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu:
- PI3K/AKT/mTOR veya MAPK gibi alternatif hücresel büyüme yolları aktive olabilir.
- Bu durumda HER2 inhibisyonu etkisiz hale gelir.
Fc Reseptör Polimorfizmleri (Genetik Faktörler):
- Margetuximab, FcγRIIIa (CD16A) reseptörüne daha iyi bağlanacak şekilde tasarlanmıştır.
- Ancak bazı bireylerde bu reseptörün polimorfik varyantları nedeniyle bağlanma ve ADCC etkisi azalabilir.
Tümör Mikrosim Ortamının İmmün Baskılayıcı Olması:
- Tümör çevresinde TGF-β, IL-10, PD-L1 gibi immün baskılayıcı faktörlerin yüksek olması, bağışıklık sisteminin tümörü öldürmesini engeller.
- Margetuximab’ın ADCC etkisi zayıflar.
Emilim
- İntravenöz (IV) infüzyon yoluyla verilir.
- Oral biyoyararlanımı yoktur (monoklonal antikorlar sindirim sisteminden emilemez).
- Emilim süreci bypass edilir; direkt sistemik dolaşıma geçer.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): ~4.5 L
- Bu da ilacın plazma ile sınırlı kaldığını ve dokulara sınırlı geçtiğini gösterir (beklenen bir durumdur).
- Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz.
- HER2 ekspresyonu olan tümör bölgelerine seçici bağlanır.
Metabolizma
- Karaciğer enzimleriyle klasik anlamda metabolize edilmez (örneğin CYP450 ile).
- Proteolitik yıkım ile vücut tarafından parçalara ayrılır; Retiküloendotelyal sistem (özellikle makrofajlar) tarafından alınır. Amino asitlerine kadar parçalanarak yeniden kullanılır veya elimine edilir.
Atılım
- Spesifik bir organ yoluyla (örneğin böbrek veya safra) atılmaz.
- Monoklonal antikorlarda olduğu gibi, genellikle retiküloendotelyal sistem üzerinden yıkılır ve parçalanan ürünler vücutta kullanılır veya atılır.
Doz Aralığı
- Tek dozluk flakon içinde bulunan, 250 mg/10 mL (25 mg/mL) dozajında, berrak ila hafif opalesan, renksizden soluk sarıya veya açık kahverengiye kadar değişebilen çözeltidir.
- Önerilen Doz; 15 mg/kg , Hastanın gerçek vücut ağırlığına göre hesaplanır.
- Her 3 haftada bir (21 günde bir) uygulanır. Bu, kemoterapi döngüsüyle uyumlu şekilde planlanır.
- İlk infüzyon süresi; yaklaşık 120 dakika , sonraki infüzyonlar (ilkinde ciddi reaksiyon yoksa); yaklaşık 30–60 dakika
- İnfüzyon öncesi premedikasyon (örneğin antihistaminik ve antipiretik) önerilir.(İnfüzyon reaksiyonlarını önlemek için.)
- Kardiyak toksisite açısından hastaların LVEF (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu) değerlendirilmelidir (özellikle trastuzumab gibi HER2 ilaçlarıyla benzer risk taşır).
İlaç Etkileşimleri
CYP450 ile Etkileşim: Margetuximab, CYP450 enzim sistemi üzerinden metabolize edilmediği için, bu sistem üzerinden çalışan ilaçlarla doğrudan etkileşime girmez. (Yani örneğin warfarin, statinler, antidepresanlar gibi CYP450 etkili ilaçlarla etkileşme riski çok düşüktür.)
İmmünsüpresif İlaçlarla Etkileşim: Margetuximab’ın etkisi büyük oranda bağışıklık sistemi aktivasyonuna (ADCC, NK hücre aktivitesi) dayanır.Eğer hasta kortikosteroid, immünsüpresan veya immün sistem baskılayıcı başka bir ilaç kullanıyorsa (örneğin metotreksat, siklosporin):
- Bağışıklık sistemi baskılanabilir.
- Margetuximab’ın etkinliği azalabilir.
Kombinasyon Tedavilerinde Etkileşimler: Kemoterapi Ajanları (örneğin Capecitabine): Klinik olarak birlikte kullanımı güvenlidir. Ancak kemik iliği supresyonu (nötropeni) gibi toksisiteler artabilir ve doz ayarlamaları gerekebilir. Gastrointestinal toksisiteler (bulantı, ishal) gibi ortak yan etkiler sinerjik olabilir.Diğer Anti-HER2 Ajanlarla Kombinasyon: Trastuzumab, pertuzumab gibi ilaçlarla kombinasyonu önerilmez, çünkü benzer hedefe yöneliktir ve etki örtüşmesi + toksisite riski oluşabilir.
Kardiyotoksik İlaçlarla Birlikte Kullanım: Margetuximab, HER2 yolunu hedeflediği için kalp fonksiyonları üzerine etkisi olabilir (tıpkı trastuzumab gibi). Eğer hasta antrasiklinler (doksorubisin gibi) ya da QT uzamasına yol açabilecek ilaçlar kullanıyorsa dikkatli olunmalıdır.Kardiyak fonksiyonlar (LVEF) düzenli izlenmelidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Kardiyak Toksisite Riski;
- HER2 reseptörü kalp kası hücrelerinde de bulunur.
- Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) düşebilir ve kalp yetmezliği gelişebilir.
- Özellikle daha önce antrasiklin tedavisi almış hastalarda risk artar.
- Tedavi öncesi ve tedavi süresince kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak (örneğin her 3 ayda bir EKO) izlenmelidir.
İnfüzyon Reaksiyonları
İlk dozda veya sonraki dozlarda ateş, titreme, baş dönmesi, bulantı, nefes darlığı gibi akut infüzyon reaksiyonları görülebilir. Bu nedenle:
- İlk infüzyon 120 dakikada yavaş verilir.
- Premedikasyon (antihistaminik + antipiretik ± steroid) uygulanması önerilir.
- Reaksiyon gelişirse infüzyon durdurulmalı ve semptomatik tedavi verilmelidir.
İmmünsüpresif Durumlar
- Margetuximab’ın etkisi bağışıklık sistemi aktivasyonuna bağlıdır.
- Eğer hasta immünsüpresif tedavi (kortikosteroid, metotreksat, siklosporin vb.) alıyorsa, ilacın etkinliği azalabilir.
- Bu hastalarda kullanım dikkatle değerlendirilmelidir.
Gebelik ve Emzirme
- Margetuximab, plasentayı geçebilir ve fetüs üzerinde toksik etki oluşturabilir (özellikle immün sistem gelişimini etkileyebilir).
- Gebelik kategorisi: Bilinmiyor (ancak diğer anti-HER2 ajanlara göre risklidir).
- Gebelerde ve emziren annelerde kullanımı önerilmez.
- Doğurganlık çağındaki kadınlara tedavi süresince ve sonrasında en az 4 ay etkin doğum kontrol yöntemi önerilmelidir.
Genetik Varyasyonlara Duyarlılık
- Margetuximab, FcγRIIIa (CD16A) reseptörünün genetik varyantlarına (örneğin V158F polimorfizmi) daha yüksek bağlanma gösterir.
- Bu durum, bazı hastalarda daha güçlü immün yanıt oluşturabilir.
- Tedavi bireysel genetik farklılıklardan etkilenebilir.
Hastalık İlerlemesi ve Toleranssızlık
- Hastalık ilerlemesi (progresyon) veya şiddetli toksisite geliştiğinde tedavi kesilmelidir.
- İlaç tek başına değil; genellikle kemoterapi ile birlikte kullanıldığı için, tüm tedavi protokolü birlikte değerlendirilmelidir.
Yan Etkiler
- Yorgunluk %57
- Bulantı%38
- İshal%34
- Ağızda yaralar (stomatit/mukozit) %32
- El-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodizestezi) %29
- Ateş (pyrexia)%28
- Kusma%26
- Döküntü %25
- Nötropeni (beyaz kan hücrelerinde düşüş) %22
- Baş ağrısı %20
- İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar %13
- Anemi (kansızlık) %11
- İştahsızlık %10
- Şiddetli nötropeni %12
- Şiddetli ishal %6
- Şiddetli el-ayak sendromu %5
- Kardiyak disfonksiyon (LVEF düşüşü) <%2
Bu veriler, özellikle SOPHIA Faz 3 çalışmasından elde edilmiştir ve kapesitabin ile kombinasyon halinde kullanımı esas alınmıştır.
