Ce este margetuximab-cmkb (Margenza)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobat de FDA: Da (data aprobării: 16 decembrie 2020)
• Denumire pe ambalaj (denumire comercială): Margenza
• Substanță activă: Margetuximab-cmkb
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Clasă (clasă de medicamente): Anticorp monoclonal, agent anti-HER2
• Categorie: Terapie țintită și agent imunoterapeutic
• Producător: MacroGenics, Inc.
• Distribuție în Turcia: în prezent nu este autorizat în Turcia.
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Cancer mamar metastatic HER2 pozitiv (aprobat în asociere cu chimioterapia pentru cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv, la pacienții care au primit anterior două sau mai multe scheme anti-HER2.)

Ce este margetuximab-cmkb? Care este mecanismul său de acțiune?

Margetuximab-cmkb, cu denumirea comercială Margenza, este un anticorp monoclonal recombinant de tip imunoglobulină G1 (IgG1), utilizat în special în cancerul mamar metastatic HER2 pozitiv.

Care este mecanismul de acțiune?

• Se leagă de receptorul HER2: Proteina HER2 este un receptor al factorului de creștere prezent în cantitate mare pe suprafața celulelor canceroase mamare.
• Blochează transmiterea semnalelor: Sunt blocate semnalele prin HER2 care susțin proliferarea și supraviețuirea celulară.
• Crește activitatea ADCC: Regiunea Fc a margetuximabului a fost modificată special. Astfel, capacitatea sistemului imunitar de a ataca celulele tumorale este mai puternică decât cu trastuzumab.
• Se leagă mai puternic de receptorul CD16A: Acest receptor este prezent pe celulele imune, iar afinitatea mare a margetuximabului pentru el declanșează un răspuns imun eficient.

În consecință, margetuximab suprimă creșterea tumorală și mobilizează sistemul imunitar împotriva tumorii.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 16 decembrie 2020: FDA a aprobat Margenza (margetuximab-cmkb) pentru pacienții tratați anterior, cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv.
• 19 decembrie 2019: MacroGenics a anunțat depunerea cererii de autorizare a produsului biologic margetuximab la Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA).

Autorizarea în Turcia

Medicamentul nu este încă autorizat în țara noastră. Nu se află pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanism de rezistență 

La fel cum poate apărea rezistență la terapiile anti-HER2 (inclusiv trastuzumab), pot fi observate mecanisme de rezistență și la margetuximab. Cauzele cele mai frecvente sunt:

Reducerea sau pierderea expresiei HER2:

• Celulele tumorale încep să producă mai puțină proteină HER2.
• Când proteina-țintă dispare, efectul anticorpului scade.

Activarea căilor alternative de semnalizare:

• Se pot activa căi alternative de creștere celulară, precum PI3K/AKT/mTOR sau MAPK.
• În această situație, inhibarea HER2 devine ineficientă.

Polimorfisme ale receptorilor Fc (factori genetici):

• Margetuximab a fost conceput pentru a se lega mai bine de receptorul FcγRIIIa (CD16A).
• La unele persoane însă, variantele polimorfe ale acestui receptor pot reduce legarea și efectul ADCC.

Caracterul imunosupresor al micromediului tumoral:

• Nivelurile ridicate ale unor factori imunosupresori precum TGF-β, IL-10 și PD-L1 în jurul tumorii împiedică sistemul imunitar să o distrugă.
• Efectul ADCC al margetuximabului slăbește.

Absorbție

• Se administrează prin perfuzie intravenoasă (IV).
• Nu are biodisponibilitate orală (anticorpii monoclonali nu pot fi absorbiți din tubul digestiv).
• Etapa absorbției este ocolită; ajunge direct în circulația sistemică.

Distribuție

• Volum de distribuție (Vd): ~4.5 L
• Aceasta arată că medicamentul rămâne limitat la plasmă și pătrunde puțin în țesuturi (situație așteptată).
• Nu se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice.
• Se leagă selectiv de zonele tumorale cu expresie HER2.

Metabolizare

• Nu este metabolizat în sens clasic de enzimele hepatice (de exemplu, CYP450).
• Este fragmentat în organism prin degradare proteolitică și preluat de sistemul reticuloendotelial (în special macrofage). Este descompus până la aminoacizi, care sunt reutilizați sau eliminați.

Eliminare

• Nu este eliminat printr-un organ specific (de exemplu, rinichi sau bilă).
• Ca și alți anticorpi monoclonali, este degradat de obicei prin sistemul reticuloendotelial, iar produșii rezultați sunt utilizați în organism sau eliminați.

Interval de dozare 

• Soluție în flacon de unică doză, de 250 mg/10 mL (25 mg/mL), limpede până la ușor opalescentă, cu culoare de la incoloră la galben pal sau maro deschis.
• Doza recomandată: 15 mg/kg, calculată după greutatea corporală reală a pacientului.
• Se administrează la fiecare 3 săptămâni (la fiecare 21 de zile). Planificarea este coordonată cu ciclul chimioterapiei.
• Durata primei perfuzii: aproximativ 120 de minute; perfuziile ulterioare (dacă nu a existat reacție severă la prima): aproximativ 30–60 de minute.
• Se recomandă premedicație înaintea perfuziei (de exemplu, antihistaminic și antipiretic), pentru prevenirea reacțiilor la perfuzie.
• Pentru toxicitatea cardiacă trebuie evaluată LVEF (fracția de ejecție a ventriculului stâng), riscul fiind similar mai ales cu medicamentele anti-HER2 precum trastuzumab.

Interacțiuni medicamentoase 

Interacțiunea cu CYP450: Deoarece margetuximab nu este metabolizat prin sistemul enzimatic CYP450, nu interacționează direct cu medicamentele care folosesc acest sistem. (Riscul interacțiunilor cu medicamente influențate de CYP450, precum warfarina, statinele sau antidepresivele, este deci foarte mic.)

Interacțiunea cu imunosupresoarele: Efectul margetuximabului se bazează în mare măsură pe activarea sistemului imunitar (ADCC, activitate NK). Dacă pacientul utilizează corticosteroizi, imunosupresoare sau alte medicamente care inhibă sistemul imunitar (de exemplu, metotrexat, ciclosporină):

• Sistemul imunitar poate fi suprimat.
• Eficacitatea margetuximabului poate scădea.

Interacțiuni în tratamentele combinate: Agenți chimioterapici (de exemplu, capecitabină): utilizarea împreună este sigură clinic. Pot însă crește toxicități precum mielosupresia (neutropenia), necesitând ajustarea dozelor. Efectele adverse comune gastrointestinale (greață, diaree) pot fi sinergice. Asocierea cu alți agenți anti-HER2: asocierea cu medicamente precum trastuzumab și pertuzumab nu este recomandată, deoarece vizează o țintă similară și poate produce suprapunere de efecte + risc de toxicitate.

Utilizarea împreună cu medicamente cardiotoxice: Deoarece margetuximab vizează calea HER2, poate influența funcția cardiacă (la fel ca trastuzumab). Este necesară prudență dacă pacientul folosește antracicline (precum doxorubicină) sau medicamente care pot prelungi QT. Funcția cardiacă (LVEF) trebuie monitorizată regulat.

Situații care necesită atenție

Risc de toxicitate cardiacă;

• Receptorul HER2 există și în celulele mușchiului cardiac.
• Fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) poate scădea și poate apărea insuficiență cardiacă.
• Riscul crește mai ales la pacienții tratați anterior cu antracicline.
• Funcția cardiacă trebuie monitorizată regulat înaintea și în timpul tratamentului (de exemplu, ecocardiografie la fiecare 3 luni).

 Reacții la perfuzie

La prima doză sau la dozele ulterioare pot apărea reacții acute la perfuzie, precum febră, frisoane, amețeală, greață și lipsă de aer. De aceea:

• Prima perfuzie este administrată lent, în 120 de minute.
• Se recomandă premedicație (antihistaminic + antipiretic ± steroid).
• Dacă apare o reacție, perfuzia trebuie oprită și administrat tratament simptomatic.

Situații de imunosupresie

• Efectul margetuximabului depinde de activarea sistemului imunitar.
• Dacă pacientul primește tratament imunosupresor (corticosteroid, metotrexat, ciclosporină etc.), eficacitatea medicamentului poate scădea.
• Utilizarea la acești pacienți trebuie evaluată atent.

Sarcină și alăptare

• Margetuximab poate traversa placenta și poate avea efect toxic asupra fătului (în special asupra dezvoltării sistemului imunitar).
• Categorie în sarcină: necunoscută (dar prezintă risc în raport cu ceilalți agenți anti-HER2).
• Utilizarea la gravide și mame care alăptează nu este recomandată.
• Femeilor cu potențial fertil trebuie să li se recomande contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 4 luni după acesta.

Sensibilitate la variațiile genetice

• Margetuximab are o legare mai puternică de variantele genetice ale receptorului FcγRIIIa (CD16A) (de exemplu, polimorfismul V158F).
• Aceasta poate produce un răspuns imun mai puternic la unii pacienți.
• Tratamentul poate fi influențat de diferențele genetice individuale.

 Progresia bolii și intoleranță

• Tratamentul trebuie oprit la progresia bolii sau apariția toxicității severe.
• Deoarece medicamentul se utilizează de obicei împreună cu chimioterapia, întregul protocol terapeutic trebuie evaluat în ansamblu.

Efecte adverse

• Oboseală %57
• Greață %38      
• Diaree %34      
• Leziuni orale (stomatită/mucozită) %32
• Sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară) %29              
• Febră (pirexie) %28      
• Vărsături %26      
• Erupție cutanată %25
• Neutropenie (scăderea globulelor albe) %22              
• Cefalee %20
• Reacții asociate perfuziei %13
• Anemie %11
• Pierderea apetitului %10
• Neutropenie severă %12
• Diaree severă %6              
• Sindrom mână-picior sever %5
• Disfuncție cardiacă (scăderea LVEF) <%2

Aceste date provin în special din studiul SOPHIA de fază 3 și se bazează pe utilizarea în asociere cu capecitabină.