ما هو Mitotane (Lysodren)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض المالي في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 8 يوليو 1970)
• اسم العبوة: Lysodren
• اسم المادة الفعالة: Mitotane
• طريقة الإعطاء: فموي، على شكل أقراص
• الفئة: عامل حالّ للكظر
• التصنيف: دواء علاج كيميائي
• الشركة المصنعة: HRA Pharma Rare Diseases
• السرطانات المعتمد لها: سرطان قشر الكظر غير القابل للجراحة، الوظيفي أو غير الوظيفي

ما هو Lysodren؟ وكيف تعمل آلية تأثيره؟

Lysodren ذو المادة الفعالة mitotane عامل حالّ للكظر يؤخذ فمويًا لعلاج سرطان قشر الكظر. ويثبط إنتاج الستيرويدات الكظرية بتأثير سام مباشر في الخلايا القشرية الكظرية، ويهدف إلى إبطاء تقدم المرض.

ما العامل الحالّ للكظر؟

العوامل الحالّة للكظر أدوية تستهدف خلايا قشر الكظر فتثبط وظائفها وتقلل إنتاج الستيرويدات على المستوى الخلوي. وفي الأورام الخبيثة الناشئة من الغدة الكظرية، تبطئ هذه العوامل نمو الورم أو توقفه بمنع تصنيع الستيرويدات. وتوفر بهذه الآلية خيارًا علاجيًا فعالًا لسرطانات نادرة لكنها عدوانية مثل سرطان قشر الكظر.

كيف تعمل آلية تأثيره؟

• Mitotane مشتق ثنائي الكلور من المبيد الحشري DDD.
• يثبط إنتاج الستيرويدات الكظرية بتأثير سام مباشر في ميتوكوندريا الخلايا القشرية الكظرية.
• يغير الاستقلاب المحيطي للستيرويدات ويسبب انخفاض مستويات كورتيكوستيرويدات 17-OH.
• يتراكم Mitotane في النسيج الدهني، وقد يستمر تأثيره لأسابيع بفضل عمره النصفي الطويل.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

8 يوليو 1970: اعتمدت FDA دواء Mitotane (Lysodren) لعلاج سرطان قشر الكظر غير القابل للجراحة، الوظيفي أو غير الوظيفي.

حالة الترخيص والتعويض المالي في تركيا

يمكن جلب Lysodren ذي المادة الفعالة mitotane إلى تركيا بإذن استخدام دواء من الخارج، ضمن الأدوية غير المرخصة من وزارة الصحة التركية. وتُدار العملية عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB).

إجراءات استخدام الدواء من الخارج

• للمرضى المحتاجين للعلاج، يجب أن يطلب الطبيب الاختصاصي المعالج إذن استخدام دواء من الخارج من وزارة الصحة التركية.
• بعد الحصول على الإذن، يمكن توفير Lysodren من الخارج عبر اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB).
• هذه عملية رسمية لتسهيل وتسريع وصول المرضى إلى علاج سرطان قشر الكظر النادر.
• Lysodren غير مدرج ضمن تعويض SGK (مؤسسة الضمان الاجتماعي)؛ ويجب أن يمول المريض الدواء بنفسه. ويمكن تقديم طلبات فردية استثنائية بتقارير أورام خاصة.

السعر: حتى أغسطس 2025، سعر البيع الدولي لأقراص Lysodren 500 mg هو 818.03 يورو. 

آلية المقاومة

• عدم كفاية مستوى الدواء داخل الخلية (بسبب التخزين المفرط في النسيج الدهني).
• تكيف خلايا قشر الكظر مع السمية الميتوكوندرية.
• تنشيط مسارات بديلة لتصنيع الستيرويدات.
• انخفاض مستوى المركب الفعال بزيادة استقلاب الدواء.

الامتصاص

• يُمتص نحو %35–45 من الجرعة الفموية.
• يبلغ ذروة المستوى البلازمي خلال 3–5 ساعات.

التوزع

• يتوزع على نطاق واسع في الأنسجة.
• ذو ذوبان مرتفع في الدهون، ويُخزن بكميات كبيرة في الأنسجة الدهنية.
• يتحرر Mitotane ببطء، ويمكن كشف مستوياته حتى 10 أسابيع.
• لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي.

الاستقلاب

• يُستقلب في الكبد مع تشكل مستقلبات فعالة وغير فعالة.
• يُطرح المركب الأساسي ومستقلباته أساسًا عبر الجهاز الكبدي الصفراوي في البراز (نحو %60).
• الإطراح الكلوي بنسبة %10–25 فقط.
• بسبب تخزين الدواء في النسيج الدهني، قد يطول عمره النصفي المتغير للإطراح حتى 160 ساعة.

نطاق الجرعة 

• الجرعة الابتدائية:عادة يبدأ بجرعة بين 2 و6 غرامات يوميًا. وتُقسم إلى 3-4 جرعات.
• الجرعة الاستمرارية: يكون الهدف عادة إبقاء مستويات mitotane في الدم بين 14-20 mg/L. وبعد الجرعة الابتدائية يمكن زيادتها بحسب تحمل المريض. وتبلغ الجرعة الاستمرارية غالبًا 2-4 غرامات يوميًا.
• الجرعة القصوى: يمكن الارتفاع بحسب تحمل المريض، لكن لخطورة الآثار الجانبية المحتملة (خاصة الهضمية والعصبية)، لا تستخدم عادة جرعة تتجاوز 6-8 غرامات يوميًا.

التداخلات الدوائية 

• الغلوكوكورتيكويدات (مشتقات الكورتيزول مثل hydrocortisone وprednisone): يزيد Mitotane هدم هذه الهرمونات. وقد ينخفض مستواها في الجسم؛ ولذلك قد تلزم زيادة الجرعة.
• مميعات الدم (خاصة warfarin): قد يقلل Mitotane تأثير warfarin. ويجب متابعة مؤشرات تخثر الدم (INR) بتواتر أكبر.
• مضادات الاختلاجات (مثل phenytoin وphenobarbital): يؤثر الدواءان في إنزيمات الكبد؛ ويصبح التداخل معقدًا عند الاستخدام معًا. وقد يزيد خطر النوبات أو السمية الدوائية.
• أدوية العلاج الكيميائي (مثل etoposide وdoxorubicin): قد يسرع Mitotane طرح هذه الأدوية من الجسم ويقلل فعالية العلاج الكيميائي.
• المهدئات والمنومات (مثل البنزوديازيبينات): لأن Mitotane قد يزيد تثبيط الجهاز العصبي المركزي، فقد تشتد آثار جانبية كالنعاس وتشوش الوعي.
• العلاجات الهرمونية (مثل الإستروجين والتستوستيرون): لأن Mitotane قد يقلل تأثير الهرمونات، فقد يلزم تعديل الجرعة خاصة لدى متلقي العلاج الهرموني التعويضي.

الحالات التي تستلزم الانتباه

• يجب استخدامه بحذر لدى مرضى اختلال وظائف الكبد. وينبغي خفض الجرعة عند الحاجة.
• قد يلزم علاج تعويضي بالغلوكوكورتيكويد و/أوالمينيرالوكورتيكويد لاحتمال تطور قصور الكظر.
• في حالات العدوى والإجهاد والرضوض والصدمة، يجب إعطاء ستيرويدات IV بجرعة الإجهاد.
• لأن Mitotane قد يسبب الخمول والنعاس، ينبغي تحذير المرضى بشأن القيادة والأنشطة التي تتطلب الانتباه.
• عند استخدام warfarin مع Mitotane، يجب رصد مؤشرات التخثر (PT وINR) بعناية.
• Mitotane من فئة الحمل C؛ ولا يوصى باستخدامه أثناء الحمل ويجب عدم استخدامه طوال الرضاعة.
• لأن Mitotane قد يثبط الجهاز المناعي، فقد يقلل فعالية اللقاحات الحية أو يزيد خطر العدوى.
• قد يزيد الكحول العبء الكبدي لـ mitotane ويعزز تأثيراته المثبطة للجهاز العصبي.

الآثار الجانبية 

• فقدان الشهية %80
• الغثيان %77
• القيء %48
• الإسهال %38
• نقص الوزن %42
• ألم البطن %30
• الدوخة %32
• الصداع %20
• النعاس (التهدئة) %33
• التشوش (اضطراب الوعي) %26
• التعب %22
• الاكتئاب %15
• ضعف العضلات %15
• اختلال التناسق %12
• رعاش اليدين %14
• طفح جلدي %12
• جفاف الجلد %10
• حكة الجلد %9
• قصور الكظر %15
• قصور الدرق %8
• فقر الدم %5
• نقص الكريات البيضاء (انخفاض خلايا الدم البيضاء) %5
• السمية الكبدية (ضرر الكبد) %7
• فرط كوليسترول الدم %9
• فرط كالسيوم الدم %5
• عدوى الجهاز التنفسي العلوي %12
• السعال %10
• اضطراب حاسة التذوق %8
• انخفاض ضغط الدم %6
• الحمى %10
• ألم العضلات %9
• ألم المفاصل %7
• الوذمة المحيطية (خاصة تورم الساقين) %6