Ce este mitotanul (Lysodren)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 8 iulie 1970)
• Denumirea produsului: Lysodren
• Denumirea substanței active: Mitotan
• Mod de administrare: Oral, sub formă de comprimate
• Clasă: Agent adrenolitic
• Categorie: Medicament chimioterapic
• Producător: HRA Pharma Rare Diseases
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Carcinom adrenocortical inoperabil, funcțional sau nefuncțional

Ce este Lysodren? Cum acționează?

Lysodren, cu substanța activă mitotan, este un agent adrenolitic oral utilizat în tratamentul cancerului adrenocortical. Medicamentul are un efect toxic direct asupra celulelor cortexului suprarenal, suprimă producția de steroizi suprarenali și urmărește încetinirea progresiei bolii.

Ce este un agent adrenolitic?

Agenții adrenolitici sunt medicamente care țintesc celulele cortexului suprarenal, le suprimă funcțiile și reduc producția de steroizi la nivel celular. În tumorile maligne ale glandelor suprarenale, acești agenți încetinesc sau opresc creșterea tumorală prin inhibarea sintezei steroizilor. Prin acest mecanism, oferă o opțiune terapeutică eficientă în cancere rare, dar agresive, precum cancerul adrenocortical.

Care este mecanismul de acțiune?

• Mitotanul este un derivat diclorurat al insecticidului DDD.
• Inhibă producția de steroizi suprarenali printr-un efect toxic direct asupra mitocondriilor celulelor cortexului suprarenal.
• Modifică metabolizarea periferică a steroizilor și determină scăderea nivelului corticosteroizilor 17-OH.
• Mitotanul se acumulează în țesutul adipos și, datorită timpului lung de înjumătățire, își poate menține efectul timp de săptămâni.

Istoricul aprobării FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

8 iulie 1970: Mitotanul (Lysodren) a fost aprobat de FDA pentru tratarea carcinomului adrenocortical inoperabil, funcțional sau nefuncțional.

Autorizarea și rambursarea în Turcia

Lysodren, cu substanța activă mitotan, poate fi adus în Turcia pe baza unei autorizații de utilizare a medicamentelor din străinătate, în categoria produselor neautorizate de Ministerul Sănătății din Republica Turcia. Procedura se desfășoară prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Procedura de utilizare a medicamentelor din străinătate

• Pentru pacienții care au nevoie de tratament, medicul specialist curant trebuie să solicite Ministerului Sănătății din Turcia autorizația de utilizare a unui medicament din străinătate.
• După obținerea autorizației, Lysodren poate fi procurat din străinătate prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).
• Aceasta este o procedură oficială menită să faciliteze și să accelereze accesul pacienților la tratamentul cancerului adrenocortical rar.
• Lysodren nu este inclus în rambursarea prin Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK); pacientul trebuie să finanțeze singur medicamentul. Pot fi depuse solicitări individuale excepționale, pe baza unor rapoarte oncologice speciale.

Preț: În august 2025, prețul internațional de vânzare pentru comprimatele Lysodren de 500 mg era de 818,03 euro. 

Mecanisme de rezistență

• Nivel intracelular insuficient al medicamentului, din cauza depozitării excesive în țesutul adipos.
• Adaptarea celulelor cortexului suprarenal la toxicitatea mitocondrială.
• Activarea unor căi alternative de sinteză a steroizilor.
• Scăderea nivelului compușilor activi prin accelerarea metabolizării medicamentului.

Absorbție

• Se absoarbe aproximativ 35–45% din doza orală.
• Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 3–5 ore.

Distribuție

• Se distribuie larg în țesuturi.
• Este foarte liposolubil și se depozitează în cantități mari în țesutul adipos.
• Mitotanul este eliberat lent, iar nivelurile medicamentului pot fi detectate până la 10 săptămâni.
• Nu traversează bariera hematoencefalică.

Metabolizare

• Este metabolizat în ficat, cu formarea unor metaboliți atât activi, cât și inactivi.
• Compusul inițial și metaboliții săi sunt eliminați în principal prin sistemul hepatobiliar, în fecale (aproximativ 60%).
• Eliminarea renală reprezintă doar 10–25%.
• Datorită depozitării în țesutul adipos, timpul variabil de înjumătățire prin eliminare poate ajunge până la 160 de ore.

Intervalul dozelor 

• Doza inițială: De obicei, se începe cu 2 până la 6 grame pe zi. Această doză se împarte în 3-4 administrări.
• Doza de întreținere: În general, obiectivul este menținerea nivelului sanguin al mitotanului între 14-20 mg/L. După doza inițială, doza poate fi crescută pe măsură ce pacientul o tolerează. Doza de întreținere este, de obicei, de 2-4 grame pe zi.
• Doza maximă: Poate fi crescută până la limita tolerată de pacient, dar, deoarece reacțiile adverse, în special cele gastrointestinale și neurologice, pot fi severe, nu se utilizează de obicei mai mult de 6-8 grame pe zi.

Interacțiuni medicamentoase 

• Glucocorticoizi (derivați ai cortizolului, precum hidrocortizon și prednison): Mitotanul accelerează degradarea acestor hormoni. Nivelul lor în organism poate scădea, astfel încât poate fi necesară creșterea dozei.
• Anticoagulante (în special warfarină): Mitotanul poate reduce efectul warfarinei. Parametrii coagulării (INR) trebuie monitorizați mai frecvent.
• Anticonvulsivante (precum fenitoină, fenobarbital): Ambele medicamente influențează enzimele hepatice; în asociere, interacțiunea devine complexă. Riscul de convulsii sau de toxicitate medicamentoasă poate crește.
• Chimioterapice (de exemplu, etopozid, doxorubicină): Mitotanul poate accelera eliminarea acestor medicamente din organism și poate reduce eficacitatea chimioterapiei.
• Sedative și somnifere (precum benzodiazepinele): Deoarece mitotanul poate accentua deprimarea sistemului nervos central, reacții adverse precum somnolența și confuzia se pot agrava.
• Terapii hormonale (precum estrogen, testosteron): Deoarece mitotanul poate reduce efectul hormonilor, poate fi necesară ajustarea dozei, mai ales la pacienții aflați sub terapie de substituție hormonală.

Situații care necesită atenție

• Trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu disfuncție hepatică. Dacă este necesar, doza trebuie redusă.
• Deoarece poate apărea insuficiență suprarenală, poate fi necesară terapia de substituție cu glucocorticoizi și/sau mineralocorticoizi.
• În infecții, stres, traumatisme și șoc trebuie administrați steroizi IV în doză de stres.
• Deoarece mitotanul poate provoca toropeală și somnolență, pacienții trebuie avertizați cu privire la conducerea vehiculelor și activitățile care necesită atenție.
• Când mitotanul este utilizat împreună cu warfarina, parametrii coagulării (PT și INR) trebuie monitorizați atent.
• Mitotanul este încadrat în categoria de sarcină C; utilizarea în sarcină nu este recomandată și nu trebuie folosit în perioada alăptării.
• Deoarece mitotanul poate suprima sistemul imunitar, poate reduce eficacitatea vaccinurilor vii sau poate crește riscul de infecție.
• Alcoolul poate crește solicitarea ficatului produsă de mitotan și poate accentua efectele deprimante asupra sistemului nervos.

Reacții adverse 

• Lipsa poftei de mâncare: 80%
• Greață: 77%
• Vărsături: 48%
• Diaree: 38%
• Scădere în greutate: 42%
• Durere abdominală: 30%
• Amețeală: 32%
• Cefalee: 20%
• Somnolență (sedare): 33%
• Confuzie (alterarea stării de conștiență): 26%
• Oboseală: 22%
• Depresie: 15%
• Slăbiciune musculară: 15%
• Tulburări de coordonare: 12%
• Tremor al mâinilor: 14%
• Erupție cutanată: 12%
• Uscăciunea pielii: 10%
• Prurit cutanat: 9%
• Hipoadrenalism (insuficiență suprarenală): 15%
• Hipotiroidism: 8%
• Anemie: 5%
• Leucopenie (scăderea globulelor albe): 5%
• Hepatotoxicitate (afectare hepatică): 7%
• Hipercolesterolemie: 9%
• Hipercalcemie: 5%
• Infecție a căilor respiratorii superioare: 12%
• Tuse: 10%
• Alterarea gustului: 8%
• Scăderea tensiunii arteriale (hipotensiune): 6%
• Febră: 10%
• Durere musculară: 9%
• Dureri articulare: 7%
• Edem periferic (în special umflarea picioarelor): 6%