Was ist Mitotan (Lysodren)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 8. Juli 1970)
• Handelsname: Lysodren
• Wirkstoff: Mitotan
• Art der Anwendung: Oral in Tablettenform
• Arzneimittelklasse: Adrenolytikum
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: HRA Pharma Rare Diseases
• Zugelassene Krebsarten: Nicht operables, funktionelles oder nicht funktionelles Nebennierenrindenkarzinom

Was ist Lysodren, und wie wirkt es?

Lysodren mit dem Wirkstoff Mitotan ist ein orales Adrenolytikum zur Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms. Es wirkt direkt toxisch auf die Nebennierenrindenzellen, unterdrückt dadurch die Bildung adrenaler Steroide und soll das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Was ist ein Adrenolytikum?

Adrenolytika richten sich gegen Zellen der Nebennierenrinde, unterdrücken deren Funktion und verringern auf zellulärer Ebene die Steroidproduktion. Bei bösartigen Nebennierentumoren verlangsamen oder stoppen sie das Tumorwachstum durch Hemmung der Steroidsynthese. Dieser Mechanismus macht sie zu einer wirksamen Behandlungsoption bei seltenen, aber aggressiven Erkrankungen wie dem Nebennierenrindenkarzinom.

Wie wirkt es?

• Mitotan ist ein Dichlorderivat des Insektizids DDD.
• Es schädigt die Mitochondrien der Nebennierenrindenzellen direkt und hemmt dadurch die Bildung adrenaler Steroide.
• Es verändert den peripheren Steroidstoffwechsel und senkt die Konzentration von 17-OH-Kortikosteroiden.
• Mitotan reichert sich im Fettgewebe an und kann durch seine lange Halbwertszeit über Wochen wirksam bleiben.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

8. Juli 1970: Die FDA lässt Mitotan (Lysodren) zur Behandlung nicht operabler funktioneller oder nicht funktioneller Nebennierenrindenkarzinome zu.

Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

Lysodren mit dem Wirkstoff Mitotan kann als nicht vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassenes Arzneimittel mit einer Genehmigung zur Anwendung eines Auslandsarzneimittels in die Türkei eingeführt werden. Das Verfahren erfolgt über die türkische Apothekervereinigung Türk Eczacılar Birliği (TEB).

Verfahren zum Bezug eines Auslandsarzneimittels

• Für behandlungsbedürftige Patienten muss der betreuende Facharzt beim türkischen Gesundheitsministerium eine Genehmigung zur Anwendung des Auslandsarzneimittels beantragen.
• Nach Erteilung der Genehmigung kann Lysodren über die TEB aus dem Ausland bezogen werden.
• Dieses offizielle Verfahren soll den Zugang zur Behandlung des seltenen Nebennierenrindenkarzinoms erleichtern und beschleunigen.
• Lysodren wird nicht von der türkischen Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet; Patienten müssen das Arzneimittel selbst finanzieren. Mit speziellen onkologischen Gutachten sind individuelle Ausnahmeanträge möglich.

Preis: Im August 2025 beträgt der internationale Verkaufspreis für Lysodren-Tabletten zu 500 mg 818,03 Euro. 

Resistenzmechanismen

• Unzureichende intrazelluläre Arzneimittelkonzentration aufgrund übermäßiger Speicherung im Fettgewebe.
• Anpassung der Nebennierenrindenzellen an die mitochondriale Toxizität.
• Aktivierung alternativer Steroidsynthesewege.
• Verminderte Konzentration des aktiven Wirkstoffs durch verstärkten Arzneimittelstoffwechsel.

Aufnahme

• Etwa 35–45% der oralen Dosis werden aufgenommen.
• Die maximalen Plasmaspiegel werden nach 3–5 Stunden erreicht.

Verteilung

• Weite Verteilung im Gewebe.
• Hohe Fettlöslichkeit mit Speicherung großer Mengen im Fettgewebe.
• Mitotan wird langsam freigesetzt; Arzneimittelspiegel können bis zu 10 Wochen nachweisbar sein.
• Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht.

Stoffwechsel

• Verstoffwechselung in der Leber unter Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten.
• Die Ausgangssubstanz und ihre Metaboliten werden hauptsächlich über das hepatobiliäre System mit dem Stuhl ausgeschieden, zu etwa 60%.
• Die renale Ausscheidung beträgt nur 10–25%.
• Durch die Speicherung im Fettgewebe kann sich die variable Eliminationshalbwertszeit auf bis zu 160 Stunden verlängern.

Dosierung 

• Anfangsdosis:Üblicherweise wird mit 2 bis 6 Gramm täglich begonnen, aufgeteilt auf 3-4 Einzeldosen.
• Erhaltungsdosis: Üblicherweise wird angestrebt, den Mitotan-Blutspiegel zwischen 14-20 mg/L zu halten. Nach der Anfangsdosis kann bei ausreichender Verträglichkeit gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis beträgt meist 2-4 Gramm täglich.
• Höchstdosis: Die Dosis kann bis zur Verträglichkeitsgrenze erhöht werden. Wegen möglicher schwerer Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinaler und neurologischer Art, werden jedoch meist nicht mehr als 6-8 Gramm täglich gegeben.

Arzneimittelwechselwirkungen 

• Glukokortikoide wie Cortisol-Derivate, Hydrocortison oder Prednison: Mitotan beschleunigt den Abbau dieser Hormone. Ihre Konzentration im Körper kann sinken, weshalb eine Dosiserhöhung erforderlich sein kann.
• Gerinnungshemmer, insbesondere Warfarin: Mitotan kann die Wirkung von Warfarin vermindern. Die Gerinnungswerte (INR) müssen häufiger kontrolliert werden.
• Antikonvulsiva wie Phenytoin oder Phenobarbital: Beide Arzneimittel beeinflussen die Leberenzyme; bei gemeinsamer Anwendung sind die Wechselwirkungen komplex. Das Risiko von Krampfanfällen oder Arzneimitteltoxizität kann steigen.
• Chemotherapeutika wie Etoposid oder Doxorubicin: Mitotan kann die Ausscheidung dieser Arzneimittel beschleunigen und die Wirksamkeit der Chemotherapie verringern.
• Beruhigungs- und Schlafmittel wie Benzodiazepine: Da Mitotan die zentralnervöse Dämpfung verstärken kann, können Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Verwirrtheit zunehmen.
• Hormontherapien wie Östrogen oder Testosteron: Mitotan kann die Hormonwirkung verringern, weshalb insbesondere bei einer Hormonersatztherapie Dosisanpassungen erforderlich sein können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Bei Leberfunktionsstörung muss es vorsichtig angewendet und die Dosis bei Bedarf reduziert werden.
• Da eine Nebenniereninsuffizienz entstehen kann, kann ein Ersatz von Glukokortikoiden und/oder Mineralokortikoiden erforderlich sein.
• Bei Infektionen, Stress, Trauma oder Schock müssen IV-Steroide in Stressdosis gegeben werden.
• Mitotan kann Benommenheit und Schläfrigkeit verursachen. Patienten müssen bezüglich des Fahrens und anderer aufmerksamkeitsabhängiger Tätigkeiten gewarnt werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin müssen die Gerinnungsparameter PT und INR sorgfältig überwacht werden.
• Mitotan gehört zur Schwangerschaftskategorie C. Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen; während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Da Mitotan das Immunsystem unterdrücken kann, kann es die Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen verringern oder das Infektionsrisiko erhöhen.
• Alkohol kann die Belastung der Leber durch Mitotan und die dämpfende Wirkung auf das Nervensystem verstärken.

Nebenwirkungen 

• Appetitlosigkeit: 80%
• Übelkeit: 77%
• Erbrechen: 48%
• Durchfall: 38%
• Gewichtsverlust: 42%
• Bauchschmerzen: 30%
• Schwindel: 32%
• Kopfschmerzen: 20%
• Schläfrigkeit (Sedierung): 33%
• Verwirrtheit: 26%
• Müdigkeit: 22%
• Depression: 15%
• Muskelschwäche: 15%
• Koordinationsstörung: 12%
• Händezittern: 14%
• Hautausschlag: 12%
• Trockene Haut: 10%
• Juckreiz: 9%
• Hypoadrenalismus (Nebenniereninsuffizienz): 15%
• Hypothyreose: 8%
• Anämie (Blutarmut): 5%
• Leukopenie (verminderte weiße Blutkörperchen): 5%
• Hepatotoxizität (Leberschädigung): 7%
• Hypercholesterinämie: 9%
• Hyperkalzämie: 5%
• Infektion der oberen Atemwege: 12%
• Husten: 10%
• Geschmacksstörung: 8%
• Niedriger Blutdruck (Hypotonie): 6%
• Fieber: 10%
• Muskelschmerzen: 9%
• Gelenkschmerzen: 7%
• Periphere Ödeme, insbesondere Schwellungen der Beine: 6%