Mitotan (Lysodren) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 8 iyul 1970)
• Qutu üzərindəki adı: Lysodren
• Təsiredici maddənin adı: Mitotan
• Tətbiq forması: Ağızdan, tablet şəklində
• Sinfi: Adrenolitik preparat
• Kateqoriya: Kimyaterapiya dərmanı
• İstehsalçı: HRA Pharma Rare Diseases
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Əməliyyat oluna bilməyən, funksional və ya qeyri-funksional adrenokortikal karsinoma

Lysodren nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Təsiredici maddəsi mitotan olan Lysodren adrenokortikal xərçəngin müalicəsində istifadə olunan oral adrenolitik preparatdır. Bu dərman adrenal korteks hüceyrələrinə birbaşa toksik təsir edərək adrenal steroid istehsalını azaldır və xəstəliyin proqressiyasını ləngitməyi hədəfləyir.

Adrenolitik preparat nədir?

Adrenolitik preparatlar adrenal korteks hüceyrələrini hədəfləyərək onların funksiyalarını zəiflədən və hüceyrə səviyyəsində steroid istehsalını azaldan dərmanlardır. Böyrəküstü vəzi mənşəli bədxassəli şişlərdə bu preparatlar steroid sintezini əngəlləyərək şişin böyüməsini ləngidir və ya dayandırır. Bu mexanizmlə adrenolitik preparatlar adrenokortikal xərçəng kimi nadir, lakin aqressiv xərçənglərdə effektiv müalicə seçimi təqdim edir.

Təsir mexanizmi necədir?

• Mitotan həşərat dərmanı DDD-nin dixlor törəməsidir.
• Adrenal korteks hüceyrələrinin mitoxondrilərinə birbaşa toksik təsir edərək adrenal steroid istehsalını inhibə edir.
• Steroidlərin periferik metabolizmini dəyişdirir və 17-OH kortikosteroid səviyyələrinin azalmasına səbəb olur.
• Mitotan piy toxumasında toplanır və uzun yarımparçalanma müddəti sayəsində təsiri həftələrlə davam edə bilər.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

8 iyul 1970: Mitotan (Lysodren) əməliyyat oluna bilməyən, funksional və ya qeyri-funksional adrenokortikal karsinomanın müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqlənib.

Türkiyədə qeydiyyat və ödənişinin qarşılanması

Təsiredici maddəsi mitotan olan Lysodren Türkiyə Səhiyyə Nazirliyində qeydiyyata alınmamış dərmanlar çərçivəsində xaricdən dərman istifadəsi icazəsi ilə Türkiyəyə gətirilə bilər. Bu proses Türk Əczaçıları Birliyi (TEB) vasitəsilə aparılır.

Xaricdən dərman istifadəsi prosesi

• Müalicəyə ehtiyacı olan xəstələr üçün müalicəni aparan mütəxəssis həkim Türkiyə Səhiyyə Nazirliyindən xaricdən dərman istifadəsi icazəsi istəməlidir.
• İcazə alındıqdan sonra Lysodren Türk Əczaçıları Birliyi (TEB) vasitəsilə xaricdən əldə edilə bilər.
• Bu üsul xəstələrin nadir adrenokortikal xərçəngin müalicəsinə çıxışını asanlaşdırmaq və sürətləndirmək üçün rəsmi prosesdir.
• Lysodren SGK (Sosial Təminat Qurumu) tərəfindən ödənişi qarşılanan dərmanlara daxil edilməyib; xəstə dərmanı özü maliyyələşdirməlidir. Xüsusi onkoloji rəylərlə fərdi istisna müraciətləri edilə bilər.

Qiyməti: 2025-ci ilin avqustuna olan məlumata görə Lysodren 500 mg tabletin beynəlxalq satış qiyməti 818,03 avrodur. 

Rezistentlik mexanizmi

• Dərmanın hüceyrədaxili səviyyəsinin kifayət etməməsi (piy toxumasında həddən artıq toplanma səbəbindən).
• Adrenal korteks hüceyrələrinin mitoxondrial toksikliyə qarşı uyğunlaşma inkişaf etdirməsi.
• Alternativ steroid sintezi yollarının aktivləşməsi.
• Dərman metabolizminin artması ilə aktiv birləşmənin səviyyəsinin azalması.

Sorulma

• Oral dozanın təxminən 35–45%-i sorulur.
• Plazmada pik səviyyəyə 3–5 saatda çatır.

Paylanma

• Toxumalarda geniş paylanır.
• Yağda yüksək həllolma qabiliyyətinə malikdir, piy toxumalarında böyük miqdarda toplanır.
• Mitotan yavaş sərbəstləşir, dərman səviyyələri 10 həftəyədək aşkar edilə bilər.
• Qan-beyin baryerini keçmir.

Metabolizm

• Qaraciyərdə həm aktiv, həm də qeyri-aktiv metabolitlər əmələ gətirərək metabolizə olunur.
• Əsas birləşmə və metabolitləri başlıca olaraq hepatobiliar sistem vasitəsilə nəcislə (təxminən 60%) xaric edilir.
• Böyrəklə xaricolma yalnız 10–25% təşkil edir.
• Dərmanın piy toxumasında toplanması səbəbindən dəyişkən xaricolma yarımömrü 160 saatadək uzana bilər.

Doza aralığı 

• Başlanğıc doza:Adətən gündə 2 ilə 6 qram arasında başlanır. Bu miqdar 3-4 dozaya bölünərək verilir.
• Saxlayıcı doza: Adətən məqsəd qanda mitotan səviyyəsini 14-20 mg/L arasında saxlamaqdır. Başlanğıc dozadan sonra xəstənin dözümlülüyünə uyğun doza artırıla bilər. Saxlayıcı doza çox vaxt gündə 2-4 qram olur.
• Maksimum doza: Xəstənin dözə bildiyi səviyyəyədək artırıla bilər, lakin yan təsirlər (xüsusən mədə-bağırsaq və nevroloji) ciddi ola bildiyindən adətən gündə 6-8 qramdan çox istifadə edilmir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri 

• Qlükokortikoidlər (kortizol törəmələri, hidrokortizon, prednizon kimi): Mitotan bu hormonların parçalanmasını artırır. Orqanizmdə hormon səviyyəsi azala bilər; buna görə dozanın artırılması lazım gələ bilər.
• Qan durulaşdırıcılar (xüsusən warfarin): Mitotan warfarinin təsirini azalda bilər. Qanın laxtalanma göstəriciləri (INR) daha sıx izlənməlidir.
• Antikonvulsantlar (fenitoin, fenobarbital kimi): Hər iki dərman qaraciyər fermentlərinə təsir edir; birlikdə istifadə zamanı qarşılıqlı təsir mürəkkəbləşir. Qıcolma və ya dərman toksikliyi riski arta bilər.
• Kimyaterapiya dərmanları (məsələn, etoposid, doksorubisin): Mitotan bu dərmanların orqanizmdən xaric edilməsini sürətləndirə və kimyaterapiyanın effektivliyini azalda bilər.
• Sedativlər və yuxu dərmanları (benzodiazepinlər kimi): Mitotan mərkəzi sinir sisteminin fəaliyyətinin zəifləməsini artıra bildiyindən yuxululuq və şüur bulanıqlığı kimi yan təsirlər güclənə bilər.
• Hormon müalicələri (estrogen, testosteron kimi): Mitotan hormonların təsirini azalda bildiyindən xüsusən hormon əvəzedici müalicə alan xəstələrdə doza düzəlişi lazım gələ bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Lazım gəldikdə doza azaldılmalıdır.
• Adrenal çatışmazlıq inkişaf edə bildiyindən qlükokortikoid və/və ya mineralokortikoid əvəzedici müalicə lazım gələ bilər.
• İnfeksiya, stress, travma və şok hallarında stress dozasında IV steroidlər verilməlidir.
• Mitotan keylik və yuxululuğa səbəb ola bildiyindən xəstələr avtomobil idarəetməsi və diqqət tələb edən fəaliyyətlər barədə xəbərdar edilməlidir.
• Mitotanla birlikdə varfarin istifadə edilərkən laxtalanma parametrləri (PT və INR) diqqətlə izlənməlidir.
• Mitotan hamiləlik kateqoriyası C-yə daxildir; hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir və ana südü ilə qidalandırma müddətində istifadə olunmamalıdır.
• Mitotan immun sistemini zəiflədə bildiyindən canlı vaksinlərin effektivliyini azalda və ya infeksiya riskini artıra bilər.
• Alkoqol mitotanın qaraciyərə yükünü artıra, sinir sisteminə zəiflədici təsirini gücləndirə bilər.

Yan təsirlər 

• İştahasızlıq 80%
• Ürəkbulanma 77%
• Qusma 48%
• İshal 38%
• Çəki itkisi 42%
• Qarın ağrısı 30%
• Başgicəllənmə 32%
• Baş ağrısı 20%
• Yuxululuq (sedasiya) 33%
• Şüur bulanıqlığı (konfuziya) 26%
• Yorğunluq 22%
• Depressiya 15%
• Əzələ zəifliyi 15%
• Koordinasiya pozğunluğu 12%
• Əllərdə titrəmə 14%
• Dəri səpgisi 12%
• Dəri quruluğu 10%
• Dəridə qaşınma 9%
• Hipoadrenalizm (adrenal çatışmazlıq) 15%
• Hipotireoz 8%
• Anemiya (qanazlığı) 5%
• Leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) 5%
• Hepatotoksiklik (qaraciyər zədələnməsi) 7%
• Hiperxolesterolemiya 9%
• Hiperkalsemiya 5%
• Yuxarı tənəffüs yolları infeksiyası 12%
• Öskürək 10%
• Dadbilmə pozğunluğu 8%
• Təzyiqin enməsi (hipotoniya) 6%
• Qızdırma 10%
• Əzələ ağrısı 9%
• Oynaq ağrısı 7%
• Periferik ödem (xüsusən ayaqlarda şişkinlik) 6%