Митотан (Lysodren): одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 8 июля 1970 года)
• Торговое наименование: Lysodren
• Действующее вещество: Митотан
• Способ применения: Перорально, в форме таблеток
• Класс: Адренолитический препарат
• Категория: Химиотерапевтический препарат
• Производитель: HRA Pharma Rare Diseases
• Онкологические показания, при которых одобрен: Неоперабельный, гормонально активный или неактивный адренокортикальный рак

Что такое Lysodren? Каков его механизм действия?

Lysodren с действующим веществом митотан — пероральный адренолитический препарат для лечения адренокортикального рака. Он непосредственно токсически воздействует на клетки коры надпочечников, подавляя выработку стероидов надпочечниками и замедляя прогрессирование заболевания.

Что такое адренолитический препарат?

Адренолитические препараты воздействуют на клетки коры надпочечников, подавляя их функции и снижая выработку стероидов на клеточном уровне. При злокачественных опухолях надпочечников эти препараты замедляют или останавливают рост опухоли, блокируя синтез стероидов. Благодаря этому механизму они служат эффективным вариантом лечения редких, но агрессивных опухолей, таких как адренокортикальный рак.

Каков механизм действия?

• Митотан — дихлорпроизводное инсектицида DDD.
• Он оказывает прямое токсическое действие на митохондрии клеток коры надпочечников и подавляет выработку стероидов надпочечниками.
• Изменяет периферический метаболизм стероидов и снижает уровень 17-OH-кортикостероидов.
• Митотан накапливается в жировой ткани и благодаря длительному периоду полувыведения может действовать неделями.

История одобрения FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами США)

8 июля 1970 года: Митотан (Lysodren) одобрен FDA для лечения неоперабельного, гормонально активного или неактивного адренокортикального рака.

Регистрация и возмещение стоимости в Турции

Lysodren с действующим веществом митотан может ввозиться в Турцию по разрешению на использование зарубежного препарата как лекарство, не зарегистрированное Министерством здравоохранения Турецкой Республики. Процедура проводится через Союз фармацевтов Турции (TEB).

Порядок использования зарубежного препарата

• Для нуждающихся в лечении пациентов лечащий врач-специалист должен запросить у Министерства здравоохранения Турецкой Республики разрешение на использование зарубежного препарата.
• После получения разрешения Lysodren можно приобрести за рубежом через Союз фармацевтов Турции (TEB).
• Это официальная процедура, призванная облегчить и ускорить доступ пациентов к лечению редкого адренокортикального рака.
• Lysodren не входит в перечень возмещения SGK (Управления социального обеспечения); пациент должен самостоятельно оплачивать препарат. На основании специальных онкологических заключений возможны исключительные индивидуальные обращения.

Цена: По состоянию на август 2025 года международная продажная цена таблеток Lysodren 500 mg составляет 818,03 евро. 

Механизмы устойчивости

• Недостаточная внутриклеточная концентрация препарата (из-за чрезмерного накопления в жировой ткани).
• Адаптация клеток коры надпочечников к митохондриальной токсичности.
• Активация альтернативных путей синтеза стероидов.
• Снижение концентрации активного соединения вследствие ускорения метаболизма препарата.

Всасывание

• Всасывается примерно 35–45% принятой внутрь дозы.
• Пиковая концентрация в плазме достигается через 3–5 часов.

Распределение

• Широко распределяется в тканях.
• Хорошо растворяется в жирах и в больших количествах накапливается в жировой ткани.
• Митотан высвобождается медленно; его концентрацию можно обнаруживать до 10 недель.
• Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

• Метаболизируется в печени с образованием как активных, так и неактивных метаболитов.
• Исходное соединение и его метаболиты выводятся преимущественно через гепатобилиарную систему с калом (около 60%).
• Почечное выведение составляет лишь 10–25%.
• Из-за накопления препарата в жировой ткани вариабельный период полувыведения может увеличиваться до 160 часов.

Диапазон доз 

• Начальная доза:Обычно начинают с 2–6 граммов в сутки. Эту дозу делят на 3-4 приема.
• Поддерживающая доза: Обычная цель — поддерживать концентрацию митотана в крови в пределах 14-20 mg/L. После начальной дозы ее можно увеличивать по переносимости. Поддерживающая доза чаще всего составляет 2-4 грамма в сутки.
• Максимальная доза: Дозу можно повышать до переносимого пациентом уровня, но из-за возможности тяжелых побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных и неврологических, обычно не применяют более 6-8 граммов в сутки.

Лекарственные взаимодействия 

• Глюкокортикоиды (производные кортизола, например гидрокортизон, преднизон): Митотан ускоряет распад этих гормонов. Их уровень в организме может снижаться, поэтому может потребоваться увеличение дозы.
• Препараты, снижающие свертываемость крови (особенно варфарин): Митотан может ослаблять действие варфарина. Показатели свертываемости крови (INR) следует контролировать чаще.
• Противосудорожные препараты (например, фенитоин, фенобарбитал): Оба препарата влияют на ферменты печени; при совместном применении взаимодействие становится сложным. Может возрастать риск судорог или лекарственной токсичности.
• Химиотерапевтические препараты (например, этопозид, доксорубицин): Митотан может ускорять выведение этих препаратов из организма и снижать эффективность химиотерапии.
• Седативные и снотворные препараты (например, бензодиазепины): Поскольку митотан может усиливать угнетение центральной нервной системы, такие побочные эффекты, как сонливость и спутанность сознания, могут становиться выраженнее.
• Гормональные препараты (например, эстроген, тестостерон): Митотан может ослаблять действие гормонов, поэтому коррекция дозы может потребоваться прежде всего пациентам на заместительной гормональной терапии.

Ситуации, требующие внимания

• При нарушении функции печени препарат следует применять осторожно. При необходимости дозу нужно снизить.
• Из-за возможного развития надпочечниковой недостаточности может потребоваться заместительная терапия глюкокортикоидами и/или минералокортикоидами.
• При инфекции, стрессе, травме и шоке следует вводить стероиды IV в стрессовой дозе.
• Поскольку митотан может вызывать заторможенность и сонливость, пациентов следует предупредить о вождении и действиях, требующих внимания.
• При совместном применении митотана с варфарином необходимо тщательно контролировать параметры свертывания (PT и INR).
• Митотан относится к категории C при беременности; его применение во время беременности не рекомендуется, а во время грудного вскармливания он применяться не должен.
• Поскольку митотан может подавлять иммунную систему, он может снижать эффективность живых вакцин или повышать риск инфекции.
• Алкоголь может увеличивать нагрузку митотана на печень и усиливать его угнетающее действие на нервную систему.

Побочные эффекты 

• Снижение аппетита 80%
• Тошнота 77%
• Рвота 48%
• Диарея 38%
• Потеря массы тела 42%
• Боль в животе 30%
• Головокружение 32%
• Головная боль 20%
• Сонливость (седация) 33%
• Спутанность сознания 26%
• Утомляемость 22%
• Депрессия 15%
• Мышечная слабость 15%
• Нарушение координации 12%
• Тремор рук 14%
• Кожная сыпь 12%
• Сухость кожи 10%
• Кожный зуд 9%
• Гипоадренализм (надпочечниковая недостаточность) 15%
• Гипотиреоз 8%
• Анемия (малокровие) 5%
• Лейкопения (снижение числа белых клеток крови) 5%
• Гепатотоксичность (повреждение печени) 7%
• Гиперхолестеринемия 9%
• Гиперкальциемия 5%
• Инфекция верхних дыхательных путей 12%
• Кашель 10%
• Нарушение вкуса 8%
• Снижение артериального давления (гипотония) 6%
• Лихорадка 10%
• Мышечная боль 9%
• Боль в суставах 7%
• Периферические отеки (особенно отеки ног) 6%