ما هيدروكلوريد الأوكسيكودون (Oxopane)؟ موافقة FDA والترخيص والسداد في تركيا

• موافقة FDA: نعم, تاريخ الموافقة الأولى: 5 ديسمبر 1950 (الصيغة طويلة المفعول: 1995)
• الاسم التجاري: Oxopane
• المادة الفعالة: هيدروكلوريد الأوكسيكودون (Oxycodone Hydrochloride)
• طريقة الإعطاء: أقراص فموية (فورية التحرر وممتدة التحرر)، وكبسولات فموية، ومحلول فموي، ومركز فموي، وتحاميل شرجية (في مناطق محدودة)
• الفئة: مسكن أفيوني (مسكن مخدر للألم)
• التصنيف: ألم مزمن شديد, ألم مرتبط بالسرطان, ألم بعد الجراحة وألم شديد مرتبط بالرضوض
• المصنع (الأصلي): Purdue Pharma (OxyContin). مصنعون جنيسون آخرون: Mallinckrodt وHikma وTeva وغيرها.
• التوزيع في تركيا: ضمن SGK دواءً بوصفة فقط وخاضعًا للرقابة
• السرطانات المعتمد لها (الاستطباب): ليس معتمدًا لنوع محدد من السرطان، لكنه معتمد من FDA وEMA للسيطرة على الألم المزمن الشديد الناجم عن السرطان.

ما هيدروكلوريد الأوكسيكودون؟ وكيف تعمل آليته؟

هيدروكلوريد الأوكسيكودون مسكن أفيوني نصف اصطناعي. وهو مشتق من أفيونيات طبيعية مثل المورفين ويُستخدم لعلاج الألم الشديد. ويُفضَّل للسيطرة على الألم الحاد والمزمن، خصوصًا الألم الشديد الناجم عن السرطان أو بعد الجراحة. وهو مسكن مخدر معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ويؤثر في الجهاز العصبي المركزي.

ما آلية عمله؟

يعمل الأوكسيكودون أساسًا ناهضًا لمستقبلات μ الأفيونية (مو)، ويرتبط بدرجة أقل بمستقبلات κ (كابا) وδ (دلتا) الأفيونية.

التفاعل مع المستقبلات: يرتبط الأوكسيكودون بألفة مرتفعة بمستقبلات μ الأفيونية في الجهاز العصبي المركزي والجهاز الهضمي.

تنشيط المستقبل المرتبط ببروتين G: تعمل هذه المستقبلات عبر بروتينات G المثبطة (Gi/o). وبعد تنشيط المستقبل:

• يُثبط نشاط أدينيلات سيكلاز.
• تنخفض مستويات cAMP (أدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي).
• تفتح قنوات K⁺ وتحدث فرط استقطاب العصبون.
• تغلق قنوات Ca²⁺ ويقل إطلاق النواقل العصبية (الغلوتامات والمادة P).

تثبيط النقل العصبي: يُثبط انتقال إشارات الألم الواردة على مستوى القرن الظهري وجذع الدماغ. وبذلك يُثبط بصورة ملحوظة:

• إدراك الألم
• وتكوين الاستجابة الحسية.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 20 يونيو 2011: أعلنت Pfizer وAcura حصولهما على موافقة FDA لدواء Oxecta (أوكسيكودون HCl, USP) CII.
• 20 ديسمبر 2010: أعلنت King Pharmaceuticals وAcura Pharmaceuticals تقديم طلب دواء جديد (NDA) لأقراص Acurox.
• 4 مايو 2010: أعلنت King Pharmaceuticals وAcura Pharmaceuticals خطط تقديم طلب دواء جديد لأقراص Acurox الخالية من النياسين.
• 23 أبريل 2010: نشرت Acura Pharmaceuticals وKing Pharmaceuticals تحديثًا عن اجتماع اللجنة الاستشارية لـFDA المتعلق بـAcurox.
• 3 سبتمبر 2009: قدمت Acura Pharmaceuticals وKing Pharmaceuticals تحديثًا بشأن طلب الدواء الجديد (NDA) لـAcurox.
• 2 يوليو 2009: أعلنت Acura وKing تلقي رسالة استجابة كاملة (Complete Response Letter) من FDA بشأن Acurox.
• 3 مارس 2009: قُبل طلب الدواء الجديد لأقراص Acurox من FDA ضمن المراجعة ذات الأولوية (priority review).
• 2 يناير 2009: قُدم طلب دواء جديد (NDA) لأقراص Acurox.

الترخيص في تركيا

مرخص في تركيا وتشمل SGK تكلفته.

السعر: Oxopane 5 mg، 56 كبسولة، 143.09 TL؛ وOxopane 10 mg، 56 كبسولة، 247.90 TL؛ وOxopane 20 mg، 56 كبسولة، 493.73 TL.

آلية المقاومة

إزالة حساسية مستقبلات الأفيون

• بسبب التحفيز المستمر لمستقبلات μ الأفيونية (MOR)، تصبح هذه المستقبلات ناقصة الحساسية عبر الفسفرة.
• تصبح المستقبلات ناقصة الحساسية مستقلة عن نقل إشارات بروتين G وغير فعالة.

التنظيم الخافض للمستقبلات

• مع الاستخدام المزمن للأوكسيكودون، يحدث إدخال المستقبلات إلى الداخل (الاستدخال) وانخفاض عددها.
• يؤدي ذلك إلى تأثير أقل بالجرعة نفسها (تحمل ديناميكي دوائي).

فرط تحسيس أدينيلات سيكلاز

• بعد التنشيط الطويل لـMOR، يزداد نشاط أدينيلات سيكلاز تعويضيًا.
• وبالتالي ترتفع مستويات cAMP، مما قد يعيد تنشيط نقل الألم.

اللدونة العصبية وتنشيط NMDA

• قد يسبب الاستخدام المزمن للأفيونيات فرط تنشيط مستقبلات الغلوتامات/NMDA في الجهاز العصبي المركزي.
• يسهم ذلك في فرط التألم الناجم عن الأفيونيات (الحساسية المفرطة للألم) وتكوّن التحمل.

الالتهاب العصبي وتنشيط الخلايا الدبقية

• قد تنشط الدبق الصغير والخلايا النجمية استجابةً للتحفيز الأفيوني.
• تفرز هذه الخلايا سيتوكينات (IL-1β وTNF-α وIL-6) ووسائط محرضة للالتهاب.
• يحفز ذلك التحمل وعودة الألم معًا.

زيادة بروتينات النقل بالطرد (Multidrug Resistance Proteins - MDR)

• قد يزداد خصوصًا التعبير عن نواقل مثل البروتين السكري-P (P-gp).
• يقل عبور أدوية مثل الأوكسيكودون للحاجز الدموي الدماغي، فينخفض التأثير المركزي.

الامتصاص

• التوافر الحيوي (فموي): نحو 60–87% (مرتفع رغم استقلاب المرور الأول)
• بدء المفعول (onset): الصيغ الفموية: 10–30 دقيقة
• زمن بلوغ ذروة البلازما: الصيغة فورية التحرر: 1–1.5 ساعة، والصيغة ممتدة التحرر: 3–4.5 ساعات
• تأثير الطعام: لا يؤثر في الامتصاص، لكن قد تتغير سرعته قليلًا في الصيغة ممتدة التحرر.

التوزع

• حجم التوزع (Vd): 2.6 L/kg (في المتوسط)
• الارتباط ببروتينات البلازما: 38–45% (خصوصًا بالألبومين)
• يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي، مما يفسر تأثيراته المركزية (تسكين الألم والنشوة والتثبيط).

الاستقلاب

• يُستقلب في الكبد (استقلاب المرحلة I)
• المسارات الرئيسية: CYP3A4؛ نوروكسيكودون (غير نشط أو منخفض النشاط)، وCYP2D6؛ أوكسيمورفون (مستقلب نشط أقوى)
• اقتران المرحلة II: يخضع الأوكسيكودون ومستقلباته للاقتران بالغلوكورونيد، فتتحول إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء.
• احتمال التداخل السريري مرتفع مع اختلافات CYP3A4 وCYP2D6 أو الأدوية المثبطة/المحفزة.

الإطراح

• نصف العمر (t1/2): فوري التحرر: 3–4 ساعات، وممتد التحرر: 10–12 ساعة
• طريق الإطراح: 70% عبر الكلى (البول)
• أوكسيكودون حر: 8%
• مستقلبات مقترنة: 60%+، و6–10% عبر البراز
• قد يتغير الإطراح بحسب تصفية الكرياتينين.
• ينبغي استخدامه بحذر لدى مرضى القصور الكلوي.

الفاصل بين الجرعات

أوكسيكودون فوري التحرر (IR)

• بالغ لم يسبق له تناول أفيونيات: 5–10 mg فمويًا، كل 4–6 ساعات.
• بالغ متحمل للأفيونيات: 10–30 mg فمويًا، كل 4–6 ساعات.
• المسن (>65 سنة): 2.5–5 mg فمويًا، كل 6 ساعات؛ وينبغي معايرة الجرعة ببطء.

أوكسيكودون ممتد التحرر (ER / OxyContin):

• بالغ لم يسبق له تناول أفيونيات: لا يُنصح به عادةً؛ وإذا بُدئ به، 10 mg كل 12 ساعة.
• بالغ متحمل للأفيونيات: تُعدل بصورة فردية بحسب جرعة الأفيون السابقة.

الصيغ الحقنية (IV/تحت الجلد/IM)

• IV: 1–2 mg بدفع IV بطيء، كل 4 ساعات.
• SC/IM: 5 mg، كل 4–6 ساعات.

يجب ألا تُسحق الأقراص ممتدة التحرر أو تُمضغ أو تُقسم، ويجب ابتلاعها كاملة.

عند السحق أو الكسر، تُمتص الجرعة كاملةً بسرعة، فينشأ خطر فرط الجرعة وتثبيط التنفس.

يمكن تناوله عادةً على معدة فارغة أو ممتلئة.

لكن يمكن التوصية بتناوله مع الطعام لدى ذوي حساسية المعدة.

لأنه قد يسبب التهدؤ والدوخة وضعف الانتباه، ينبغي الحذر عند قيادة المركبات أو تشغيل الآلات.

يجب ألا يُوقف الأوكسيكودون فجأةً.

بعد الاستخدام الطويل، ينبغي إيقافه بخفض الجرعة تدريجيًا لتجنب متلازمة الانسحاب.

ينبغي طلب الطبيب عاجلًا عند آثار مثل الدوخة والغثيان والنعاس المفرط وضيق النفس.

ينبغي تحديد مدة الاستخدام والفاصل بين الجرعات وخطة الإيقاف بإشراف الطبيب.

التداخلات الدوائية

مثبطات CYP3A4

تبطئ هذه الأدوية استقلاب الأوكسيكودون، فيرتفع مستواه في البلازما ويزداد خطر السمية وتثبيط التنفس.

• مضادات الفطريات الأزولية (كيتوكونازول وإيتراكونازول)
• المضادات الحيوية الماكروليدية (كلاريثروميسين وإريثروميسين)
• مثبطات بروتياز HIV (ريتونافير)
• فيراباميل وديلتيازيم
• عصير الجريب فروت

محفزات CYP3A4

يتسارع الاستقلاب ويقل التأثير، وقد يصبح تسكين الألم غير كافٍ.

• ريفامبيسين
• كاربامازيبين
• فينيتوين
• St. John’s Wort (نبتة سانت جون)

مثبطات CYP2D6

يقل تكوّن أوكسيمورفون، المستقلب النشط للأوكسيكودون، وقد ينخفض التأثير المسكن.

• باروكسيتين وفلوكسيتين
• بوبروبيون
• كينيدين

مثبطات الجهاز العصبي المركزي الأخرى

يزيد الاستخدام المتزامن خطر التهدؤ وتثبيط التنفس والغيبوبة.

• البنزوديازيبينات (ديازيبام ولورازيبام)
• الباربيتورات
• الكحول
• مضادات الهيستامين (المهدئة مثل ديفينهيدرامين)
• مرخيات العضلات
• مضادات الذهان

مثبطات MAO (استخدام متزامن أو خلال آخر 14 يومًا)

• يزداد خطر انخفاض الضغط أو تثبيط التنفس أو متلازمة السيروتونين أو الغيبوبة.
• لا يُوصى بالمشاركة.

التداخل مع المدرات وخافضات ضغط الدم

• قد يزيد الأوكسيكودون تأثير خافضات الضغط لأنه يثبط استجابة مستقبلات الضغط.
• كما يحجب تأثير المدرات (مثلًا، قد يقل العطش مع تثبيط الألم).

حالات خاصة ينبغي الانتباه إليها

خطر تثبيط التنفس

يثبط الأوكسيكودون مركز التنفس بحسب الجرعة.

خصوصًا لدى:

• من لم يسبق لهم تناول أفيونيات
• المسنين
• ذوي الأمراض الرئوية (KOAH وانقطاع النفس النومي)
• من يتلقون مثبطات CNS متزامنة (البنزوديازيبينات والكحول)

تلزم مراقبة وثيقة.

إمكان الإدمان وإساءة الاستخدام

• قد يسبب الأوكسيكودون اعتمادًا جسديًا ونفسيًا.
• قد يتطور التحمل مع الجرعات العالية أو الاستخدام الطويل.
• ينبغي وصفه بحذر لمن لديهم سوابق إدمان.
• الحمل والرضاعة
• فئة الحمل C (FDA الأمريكية): قد تحدث تأثيرات ضارة في الجنين.
• قد تحدث متلازمة انسحاب لدى الوليد مع الاستخدام الطويل.
• الرضاعة: ينتقل إلى الحليب، مع خطر تثبيط التنفس والتهدؤ لدى الرضيع.

القصور الكبدي

• يُستقلب الأوكسيكودون في الكبد (CYP3A4 وCYP2D6).
• في القصور الكبدي تقل تصفية الدواء، فيزداد خطر التراكم والسمية.
• ينبغي البدء بجرعات منخفضة والمعايرة ببطء.

القصور الكلوي

• يُطرح الأوكسيكودون ومستقلباته عبر الكلى.
• قد يطول تأثيره لدى مرضى اليوريميا، مع خطر التراكم.
• ينبغي توسيع الفواصل بين الجرعات والمراقبة بعناية.

المرضى المسنون (≥65 سنة)

• قد تنخفض تصفية الدواء مع العمر وتزداد الحساسية.
• ينبغي خفض الجرعة الابتدائية والمعايرة بحذر.

الحالات الهضمية

• يبطئ الأوكسيكودون الحركية، ويشيع الإمساك.
• ينبغي ألا يُستخدم لدى من لديهم علوص شللي أو انسداد أو مرض بالقناة الصفراوية.
• يزيد استخدامه مع مضادات الكولين خطر العلوص.

رضوض الرأس وارتفاع الضغط داخل القحف

• قد يزيد الأوكسيكودون الضغط داخل القحف بتسببه في احتباس ثاني أكسيد الكربون.
• استخدامه غير ملائم عند ارتفاع الضغط داخل القحف.

خطر انخفاض الضغط

• قد يسبب الأوكسيكودون انخفاض ضغط انتصابيًا بإطلاق الهيستامين وتوسع الأوعية المحيطية.
• يلزم الحذر خصوصًا لدى ناقصي حجم الدم.

الاستخدام مع الكحول

• عند تناول الأوكسيكودون، خصوصًا الصيغة ممتدة التحرر، مع الكحول:
• قد يتحرر الدواء كاملًا دفعة واحدة (dose dumping)
• وقد ينشأ خطر تثبيط تنفس شديد والوفاة.

الآثار الجانبية

• الإمساك: 23–36%
• الغثيان: 21–34%
• الدوخة: 13–27%
• القيء: 12–25%
• الصداع: 10–18%
• التهدؤ / النعاس: 15–24%
• جفاف الفم: 8–15%
• الحكة (pruritus): 7–13%
• التعب / الوهن: 10–16%
• عسر المزاج / النشوة / تغيرات المزاج: 5–12%
• نقص الشهية: 6–10%
• التعرق (فرط التعرق): 5–10%
• التخليط: 4–9%
• الأرق: 5–9%
• تثبيط التنفس: 1–5%
• انخفاض الضغط الانتصابي: 1–4%
• احتباس البول (تعذر التبول): 1–4%
• تضيق الحدقة: 2–4%
• تشوش الوعي / الدوار: 2–5%
• تحمل الدواء / الاعتماد: غير معروف (يزداد مع الاستخدام الطويل)