Ce este clorhidratul de oxicodonă (Oxopane)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da, Data primei aprobări: 5 decembrie 1950 (forma cu acțiune prelungită: 1995)
• Denumire comercială: Oxopane
• Substanță activă: Clorhidrat de oxicodonă (Oxycodone Hydrochloride)
• Mod de administrare: Comprimate orale (cu eliberare imediată, cu eliberare prelungită), capsule orale, soluție orală, concentrat oral, supozitoare rectale (în regiuni limitate)
• Clasă: Analgezic opioid (calmant narcotic al durerii)
• Categorie: Durere cronică severă, Durere asociată cancerului, Durere postoperatorie, durere severă provocată de traumatisme
• Producător original: Purdue Pharma (OxyContin). Alți producători de medicamente generice: Mallinckrodt, Hikma, Teva etc.
• Distribuție în Turcia: În cadrul SGK, numai ca medicament eliberat pe bază de prescripție și supus controlului
• Cancere pentru care este aprobat (indicație): Nu este aprobat pentru un anumit tip de cancer, dar este aprobat de FDA și EMA pentru controlul durerii cronice severe provocate de cancer.

Ce este clorhidratul de oxicodonă? Cum acționează?

Clorhidratul de oxicodonă este un analgezic opioid semisintetic. Este derivat din opioide naturale precum morfina și se utilizează pentru tratamentul durerii severe. Este preferat pentru controlul durerii atât acute, cât și cronice, în special al durerii severe provocate de cancer sau postoperatorii. Este un analgezic narcotic cu acțiune asupra sistemului nervos central, aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA).

Cum acționează?

Oxicodona acționează în principal ca agonist al receptorilor μ-opioizi (mu) și se leagă într-o măsură mai mică de receptorii opioizi κ (kappa) și δ (delta).

Interacțiunea cu receptorii: Oxicodona se leagă cu afinitate mare de receptorii μ-opioizi din sistemul nervos central și tractul gastrointestinal.

Activarea receptorilor cuplați cu proteine G:Acești receptori acționează prin proteine G inhibitoare (Gi/o). După activarea receptorului:

• Activitatea adenilat-ciclazei este inhibată.
• Concentrațiile de cAMP (adenozin monofosfat ciclic) scad.
• Canalele K⁺ se deschid, iar neuronul se hiperpolarizează.
• Canalele Ca²⁺ se închid, iar eliberarea neurotransmițătorilor (glutamat, substanța P) scade.

Inhibarea transmisiei neuronale: Transmiterea semnalelor aferente dureroase este inhibată la nivelul cornului posterior medular și al trunchiului cerebral. Astfel:

• Percepția durerii
• și generarea răspunsului senzorial sunt inhibate semnificativ.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 20 iunie 2011: Pfizer și Acura au anunțat obținerea aprobării FDA pentru Oxecta (clorhidrat de oxicodonă, USP) CII.
• 20 decembrie 2010: King Pharmaceuticals și Acura Pharmaceuticals au anunțat depunerea unei cereri de autorizare a unui medicament nou (NDA) pentru comprimatele Acurox.
• 4 mai 2010: King Pharmaceuticals și Acura Pharmaceuticals au anunțat planul de a depune o cerere de autorizare a unui medicament nou pentru comprimatele Acurox fără niacină.
• 23 aprilie 2010: Acura Pharmaceuticals și King Pharmaceuticals au prezentat o actualizare privind reuniunea Comitetului Consultativ FDA pentru Acurox.
• 3 septembrie 2009: Acura Pharmaceuticals și King Pharmaceuticals au oferit o actualizare privind cererea de autorizare a unui medicament nou (NDA) pentru Acurox.
• 2 iulie 2009: Acura și King au anunțat primirea unei scrisori de răspuns complet (Complete Response Letter) de la FDA pentru Acurox.
• 3 martie 2009: Cererea de autorizare a unui medicament nou pentru comprimatele Acurox a fost acceptată de FDA pentru evaluare prioritară (priority review).
• 2 ianuarie 2009: A fost depusă cererea de autorizare a unui medicament nou (NDA) pentru comprimatele Acurox.

Autorizarea în Turcia

Este autorizat în Turcia și este rambursat de SGK.

Preț: Oxopane 5 mg, 56 capsule: 143,09 TL; Oxopane 10 mg, 56 capsule: 247,90 TL; Oxopane 20 mg, 56 capsule: 493,73 TL.

Mecanismul de rezistență

Desensibilizarea receptorilor opioizi

• Prin stimularea continuă a receptorilor μ-opioizi (MOR), aceștia sunt desensibilizați prin fosforilare.
• Receptorii desensibilizați devin independenți de transmiterea semnalului prin proteine G și își pierd eficacitatea.

Reducerea expresiei receptorilor

• Utilizarea cronică a oxicodonei produce internalizarea receptorilor și scăderea numărului acestora.
• Aceasta duce la obținerea unui efect mai slab cu aceeași doză de medicament (toleranță farmacodinamică).

Supersensibilizarea adenilat-ciclazei

• După activarea prelungită a MOR, activitatea adenilat-ciclazei crește compensator.
• Ca urmare, concentrațiile de cAMP cresc, ceea ce poate reactiva transmiterea durerii.

Plasticitatea neuronală și activarea NMDA

• Utilizarea cronică a opioidelor poate determina activarea excesivă a receptorilor glutamat/NMDA în sistemul nervos central.
• Aceasta contribuie la hiperalgezia indusă de opioide (sensibilitate excesivă la durere) și la apariția toleranței.

Neuroinflamația și activarea glială

• Microglia și astrocitele pot fi activate ca răspuns la stimularea opioidă.
• Aceste celule eliberează citokine (IL-1β, TNF-α, IL-6) și mediatori proinflamatori.
• Aceasta favorizează atât toleranța, cât și reapariția durerii.

Creșterea proteinelor transportoare de eflux (proteine de rezistență la multiple medicamente - MDR)

• Poate crește expresia unor proteine transportoare, în special a glicoproteinei P (P-gp).
• Trecerea unor medicamente precum oxicodona prin bariera hematoencefalică scade și, astfel, se reduce efectul central.

Absorbție

• Biodisponibilitate orală: aproximativ 60–87% (ridicată în ciuda metabolizării la primul pasaj)
• Debutul acțiunii: forme orale: 10–30 de minute
• Timp până la concentrația plasmatică maximă: formă cu eliberare imediată: 1–1,5 ore; formă cu eliberare prelungită: 3–4,5 ore
• Efectul alimentelor: nu influențează absorbția, dar viteza absorbției poate varia ușor pentru forma cu eliberare prelungită.

Distribuție

• Volum de distribuție (Vd): 2,6 L/kg (în medie)
• Legarea de proteinele plasmatice: 38–45% (în principal de albumină)
• Poate traversa bariera hematoencefalică, ceea ce explică efectele centrale (analgezie, euforie, deprimare).

Metabolizare

• Este metabolizată în ficat (metabolizare de fază I)
• Căi metabolice principale: CYP3A4; noroxicodonă (inactivă sau cu activitate redusă); CYP2D6; oximorfonă (metabolit activ mai puternic)
• Conjugare de fază II: oxicodona și metaboliții săi sunt glucuronoconjugați și devin metaboliți solubili în apă.
• Variațiile CYP3A4 și CYP2D6 sau medicamentele inhibitoare/inductoare au un potențial ridicat de interacțiuni clinice.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t1/2): eliberare imediată: 3–4 ore; eliberare prelungită: 10–12 ore
• Cale de eliminare: 70% pe cale renală (urină)
• Oxicodonă liberă: 8%
• Metaboliți conjugați: 60%+, 6–10% prin scaun
• Eliminarea poate varia în funcție de clearance-ul creatininei.
• Trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu insuficiență renală.

Intervalul dozelor

Oxicodonă cu eliberare imediată (IR)

• Adult fără expunere anterioară la opioide: 5–10 mg pe cale orală, la fiecare 4–6 ore.
• Adult cu toleranță la opioide: 10–30 mg pe cale orală, la fiecare 4–6 ore.
• Vârstnici (>65 de ani): 2,5–5 mg pe cale orală, la fiecare 6 ore; titrarea dozei trebuie făcută lent.

Oxicodonă cu eliberare prelungită (ER / OxyContin):

• Adult fără expunere anterioară la opioide: În general nu este recomandată; dacă se inițiază, 10 mg la fiecare 12 ore.
• Adult cu toleranță la opioide: Se ajustează individual în funcție de doza anterioară de opioid.

Forme parenterale (IV/subcutanat/IM)

• IV: 1–2 mg prin injectare IV lentă, la fiecare 4 ore.
• SC/IM: 5 mg la fiecare 4–6 ore.

Comprimatele cu eliberare prelungită nu trebuie zdrobite, mestecate sau divizate și trebuie înghițite întregi.

Prin zdrobire sau rupere, întreaga doză este absorbită rapid, apărând riscul de supradozaj și deprimare respiratorie.

În general, se poate administra cu sau fără alimente.

Totuși, la persoanele cu sensibilitate gastrică se poate recomanda administrarea împreună cu alimente.

Deoarece poate produce sedare, amețeli și scăderea atenției, este necesară prudență la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Oxicodona nu trebuie oprită brusc.

După utilizarea îndelungată, întreruperea trebuie făcută prin reducerea treptată a dozei, pentru a preveni sindromul de sevraj.

În cazul unor reacții adverse precum amețeli, greață, somnolență excesivă sau dificultăți de respirație, trebuie solicitat urgent un medic.

Durata utilizării, intervalul dintre doze și planul de întrerupere trebuie stabilite sub supraveghere medicală.

Interacțiuni medicamentoase

Inhibitori CYP3A4

Aceste medicamente încetinesc metabolizarea oxicodonei, cresc concentrația plasmatică și riscul de toxicitate și deprimare respiratorie.

• Antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol)
• Antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină)
• Inhibitori de protează HIV (ritonavir)
• Verapamil, diltiazem
• Suc de grepfrut

Inductori CYP3A4

Metabolizarea se accelerează, iar efectul scade; poate apărea o analgezie insuficientă.

• Rifampicină
• Carbamazepină
• Fenitoină
• Sunătoare (St. John’s Wort)

Inhibitori CYP2D6

Formarea oximorfonei, metabolitul activ al oxicodonei, scade, iar efectul analgezic se poate reduce.

• Paroxetină, fluoxetină
• Bupropion
• Chinidină

Alte deprimante ale sistemului nervos central

Utilizarea concomitentă crește riscul de sedare, deprimare respiratorie și comă.

• Benzodiazepine (diazepam, lorazepam)
• Barbiturice
• Alcool
• Antihistaminice (sedative precum difenhidramina)
• Miorelaxante
• Antipsihotice

Inhibitori MAO (utilizați concomitent sau în ultimele 14 zile)

• Crește riscul de hipotensiune, deprimare respiratorie, sindrom serotoninergic sau comă.
• Asocierea nu este recomandată.

Interacțiunea cu diureticele și antihipertensivele

• Deoarece oxicodona inhibă răspunsul baroreceptorilor, poate amplifica efectul medicamentelor hipotensoare.
• De asemenea, maschează efectul diureticelor (de exemplu, senzația de sete poate scădea odată cu suprimarea durerii).

Situații speciale care necesită atenție

Riscul de deprimare respiratorie

Oxicodona inhibă centrul respirator într-un mod dependent de doză.

În special:

• Pacienții fără expunere anterioară la opioide
• Persoanele vârstnice
• Persoanele cu boli pulmonare (BPOC, apnee în somn)
• Persoanele care iau concomitent deprimante ale SNC (benzodiazepine, alcool)

Necesită supraveghere atentă.

Potențialul de dependență și abuz

• Oxicodona poate produce dependență fizică și psihică.
• La doze mari sau după utilizare îndelungată se poate dezvolta toleranță.
• Trebuie prescrisă cu prudență persoanelor cu antecedente de dependență.
• Sarcina și alăptarea
• Categoria de sarcină C (FDA SUA): pot exista efecte nocive asupra fătului.
• Utilizarea îndelungată poate produce sindrom de sevraj la nou-născut.
• Alăptare: trece în lapte; există risc de deprimare respiratorie și sedare la sugarul alăptat.

Insuficiența hepatică

• Oxicodona este metabolizată în ficat (CYP3A4 și CYP2D6).
• În insuficiența hepatică, clearance-ul medicamentului scade, iar riscul de acumulare și toxicitate crește.
• Trebuie început cu doze mici, iar titrarea trebuie făcută lent.

Insuficiența renală

• Oxicodona și metaboliții săi sunt eliminați renal.
• La pacienții uremici, efectul se poate prelungi și există risc de acumulare.
• Intervalele dintre doze trebuie mărite, cu supraveghere atentă.

Pacienții vârstnici (≥65 de ani)

• Odată cu vârsta, clearance-ul medicamentului poate scădea, iar sensibilitatea crește.
• Doza inițială trebuie redusă, iar titrarea făcută cu atenție.

Afecțiuni gastrointestinale

• Oxicodona încetinește motilitatea, iar constipația este frecventă.
• Nu trebuie utilizată în ileus paralitic, obstrucție sau afecțiuni ale căilor biliare.
• Utilizarea împreună cu anticolinergice crește riscul de ileus.

Traumatismul cranian și creșterea presiunii intracraniene

• Oxicodona poate crește presiunea intracraniană prin retenția de dioxid de carbon.
• Utilizarea la pacienții cu presiune intracraniană crescută este contraindicată.

Riscul de hipotensiune

• Oxicodona poate produce hipotensiune ortostatică prin eliberarea histaminei și vasodilatație periferică.
• Este necesară prudență mai ales la pacienții hipovolemici.

Utilizarea împreună cu alcool

• Când oxicodona, în special forma cu eliberare prelungită, este luată împreună cu alcool:
• Întregul medicament poate fi eliberat deodată (dose dumping)
• Poate apărea riscul de deprimare respiratorie severă și deces.

Reacții adverse

• Constipație: 23–36%
• Greață: 21–34%
• Amețeli: 13–27%
• Vărsături: 12–25%
• Cefalee: 10–18%
• Sedare / somnolență: 15–24%
• Uscăciunea gurii: 8–15%
• Mâncărime (prurit): 7–13%
• Oboseală / slăbiciune: 10–16%
• Disforie / euforie / modificări ale dispoziției: 5–12%
• Scăderea poftei de mâncare: 6–10%
• Transpirație (hiperhidroză): 5–10%
• Confuzie: 4–9%
• Insomnie (tulburări ale somnului): 5–9%
• Deprimare respiratorie: 1–5%
• Hipotensiune ortostatică: 1–4%
• Retenție urinară (imposibilitatea de a urina): 1–4%
• Mioză (îngustarea pupilei): 2–4%
• Alterarea stării de conștiență / senzație de buimăceală: 2–5%
• Toleranță la medicament / dependență: frecvență necunoscută (crește în utilizarea îndelungată)