Что такое оксикодона гидрохлорид (Oxopane)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрение FDA: Да, Первое одобрение: 5 декабря 1950 (пролонгированная форма: 1995)
• Торговое название: Oxopane
• Действующее вещество: Оксикодона гидрохлорид
• Способ применения: Таблетки внутрь (немедленного, пролонгированного высвобождения), капсулы внутрь, раствор внутрь, концентрат внутрь, ректальные суппозитории (в ограниченных регионах)
• Класс: Опиоидный анальгетик (наркотическое обезболивающее)
• Категория: Сильная хроническая боль, Боль, связанная с раком, Послеоперационная боль, сильная боль после травмы
• Производитель (оригинальный препарат): Purdue Pharma (OxyContin). Другие производители дженериков: Mallinckrodt, Hikma, Teva и др.
• Обращение в Турции: В рамках SGK, только по рецепту как контролируемый препарат
• Одобренные виды рака (показание): Не одобрен для конкретного вида рака, но одобрен FDA и EMA для контроля сильной хронической боли, вызванной раком.

Что такое оксикодона гидрохлорид? Каков механизм действия?

Оксикодона гидрохлорид — полусинтетический опиоидный анальгетик. Получен из природных опиоидов, таких как морфин, и применяется для лечения сильной боли. Используется для контроля как острой, так и хронической боли, особенно сильной онкологической или послеоперационной. Это одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) наркотический анальгетик, действующий на центральную нервную систему.

Каков механизм действия?

Оксикодон действует главным образом как агонист μ-опиоидных (мю) рецепторов и в меньшей степени связывается с κ- (каппа) и δ- (дельта) опиоидными рецепторами.

Взаимодействие с рецептором: оксикодон с высокой аффинностью связывается с μ-опиоидными рецепторами центральной нервной и желудочно-кишечной систем.

Активация рецептора, сопряженного с G-белком:эти рецепторы действуют через ингибирующие G-белки (Gi/o). После активации:

• Подавляется активность аденилатциклазы.
• Снижается уровень cAMP (циклического аденозинмонофосфата).
• Открываются каналы K⁺, нейрон гиперполяризуется.
• Закрываются каналы Ca²⁺, уменьшается выделение нейромедиаторов (глутамата, субстанции P).

Подавление нейронной передачи: передача афферентных болевых сигналов подавляется на уровне заднего рога и ствола мозга. Тем самым существенно подавляются:

• Восприятие боли
• Формирование сенсорного ответа.

История одобрений FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 20 июня 2011: Pfizer и Acura сообщили об одобрении FDA Oxecta (оксикодон HCl, USP) CII.
• 20 декабря 2010: King Pharmaceuticals и Acura Pharmaceuticals сообщили о подаче новой лекарственной заявки (NDA) на таблетки Acurox.
• 4 мая 2010: King Pharmaceuticals и Acura Pharmaceuticals объявили о планах подать новую лекарственную заявку на таблетки Acurox без ниацина.
• 23 апреля 2010: Acura Pharmaceuticals и King Pharmaceuticals сообщили обновленную информацию о заседании консультативного комитета FDA по Acurox.
• 3 сентября 2009: Acura Pharmaceuticals и King Pharmaceuticals обновили сведения о новой лекарственной заявке (NDA) на Acurox.
• 2 июля 2009: Acura и King сообщили о получении от FDA полного ответного письма (Complete Response Letter) по Acurox.
• 3 марта 2009: FDA приняло новую лекарственную заявку на таблетки Acurox к приоритетному рассмотрению.
• 2 января 2009: Подана новая лекарственная заявка (NDA) на таблетки Acurox.

Регистрация в Турции

Зарегистрирован в Турции и оплачивается SGK.

Цена: Oxopane 5 mg 56 капсул — 143,09 TL; Oxopane 10 mg 56 капсул — 247,90 TL; Oxopane 20 mg 56 капсул — 493,73 TL.

Механизм устойчивости

Десенситизация опиоидных рецепторов

• При постоянной стимуляции μ-опиоидных рецепторов (MOR) происходит их десенситизация путем фосфорилирования.
• Десенситизированные рецепторы перестают быть связанными с передачей сигнала G-белками и становятся неэффективными.

Снижение количества рецепторов

• При хроническом применении оксикодона наблюдаются интернализация рецепторов и уменьшение их числа.
• Это приводит к меньшему эффекту той же дозы (фармакодинамическая толерантность).

Суперсенситизация аденилатциклазы

• После длительной активации MOR активность аденилатциклазы компенсаторно возрастает.
• В результате увеличивается cAMP, что может вновь активировать передачу боли.

Нейрональная пластичность и активация NMDA

• Хроническое применение опиоидов может чрезмерно активировать глутаматные/NMDA-рецепторы центральной нервной системы.
• Это участвует в развитии опиоид-индуцированной гипералгезии (повышенной чувствительности к боли) и толерантности.

Нейровоспаление и активация глии

• Микроглия и астроциты могут активироваться в ответ на опиоидную стимуляцию.
• Они выделяют цитокины (IL-1β, TNF-α, IL-6) и провоспалительные медиаторы.
• Это вызывает и толерантность, и возвращение боли.

Увеличение эффлюксных транспортных белков (белки множественной лекарственной устойчивости — MDR)

• В частности, может повышаться экспрессия переносчиков, таких как P-гликопротеин (P-gp).
• Проникновение препаратов, таких как оксикодон, через гематоэнцефалический барьер уменьшается, снижая центральное действие.

Всасывание

• Биодоступность внутрь: около 60–87% (высокая, несмотря на пресистемный метаболизм)
• Начало действия: пероральные формы — 10–30 минут
• Время достижения пика в плазме: немедленное высвобождение — 1–1,5 часа, пролонгированное — 3–4,5 часа
• Влияние пищи: всасывание не меняется, но у пролонгированной формы скорость всасывания может немного изменяться.

Распределение

• Объем распределения (Vd): 2,6 L/kg (в среднем)
• Связывание с белками плазмы: 38–45% (главным образом с альбумином)
• Проходит гематоэнцефалический барьер, что объясняет центральные эффекты (анальгезию, эйфорию, угнетение).

Метаболизм

• Метаболизируется в печени (метаболизм фазы I)
• Основные пути метаболизма: CYP3A4 — нороксикодон (неактивный или малоактивный); CYP2D6 — оксиморфон (более активный метаболит)
• Конъюгация фазы II: оксикодон и его метаболиты глюкуронируются, превращаясь в водорастворимые метаболиты.
• Высок потенциал клинических взаимодействий из-за вариантов CYP3A4 и CYP2D6 либо препаратов-ингибиторов/индукторов.

Выведение

• Период полувыведения (t1/2): немедленное высвобождение — 3–4 часа, пролонгированное — 10–12 часов
• Путь выведения: 70% почками (с мочой)
• Свободный оксикодон: 8%
• Конъюгированные метаболиты: 60%+; 6–10% с калом
• Выведение может изменяться в зависимости от клиренса креатинина.
• При почечной недостаточности следует применять осторожно.

Диапазон доз

Оксикодон немедленного высвобождения (IR)

• Взрослые, ранее не получавшие опиоиды: 5–10 mg внутрь каждые 4–6 часов.
• Взрослые с толерантностью к опиоидам: 10–30 mg внутрь каждые 4–6 часов.
• Пожилые (>65 лет): 2,5–5 mg внутрь каждые 6 часов; титровать дозу медленно.

Оксикодон пролонгированного высвобождения (ER / OxyContin):

• Взрослые, ранее не получавшие опиоиды: Обычно не рекомендуется; если начинать — 10 mg каждые 12 часов.
• Взрослые с толерантностью к опиоидам: Подбирается индивидуально по предыдущей дозе опиоидов.

Парентеральные формы (IV/подкожно/IM)

• IV: 1–2 mg медленно IV струйно каждые 4 часа.
• SC/IM: 5 mg каждые 4–6 часов.

Таблетки пролонгированного высвобождения нельзя измельчать, жевать или делить; их проглатывают целиком.

При измельчении или разламывании вся доза быстро всасывается, создавая риск передозировки и угнетения дыхания.

Обычно можно принимать натощак или с пищей.

Однако при чувствительном желудке может быть рекомендован прием с пищей.

Из-за возможной седации, головокружения и снижения внимания нужна осторожность при вождении и работе с механизмами.

Нельзя резко отменять оксикодон.

После длительного применения для предотвращения синдрома отмены дозу следует снижать постепенно.

При головокружении, тошноте, чрезмерной сонливости, одышке и подобных побочных эффектах нужно срочно обратиться к врачу.

Продолжительность применения, интервалы доз и план отмены определяют под наблюдением врача.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4

Эти препараты замедляют метаболизм оксикодона, повышая его уровень в плазме и риск токсичности и угнетения дыхания.

• Азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол)
• Макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин)
• Ингибиторы протеазы HIV (ритонавир)
• Верапамил, дилтиазем
• Грейпфрутовый сок

Индукторы CYP3A4

Метаболизм ускоряется, действие ослабевает, возможно недостаточное обезболивание.

• Рифампицин
• Карбамазепин
• Фенитоин
• Зверобой продырявленный

Ингибиторы CYP2D6

Образование активного метаболита оксиморфона уменьшается, и обезболивающее действие может ослабевать.

• Пароксетин, флуоксетин
• Бупропион
• Хинидин

Другие средства, угнетающие центральную нервную систему

Совместный прием повышает риск седации, угнетения дыхания и комы.

• Бензодиазепины (диазепам, лоразепам)
• Барбитураты
• Алкоголь
• Антигистаминные (седативные, например дифенгидрамин)
• Миорелаксанты
• Антипсихотики

Ингибиторы MAO (одновременное применение или прием в последние 14 дней)

• Повышается риск гипотензии, угнетения дыхания, серотонинового синдрома или комы.
• Комбинация не рекомендуется.

Взаимодействие с диуретиками и гипотензивными средствами

• Подавляя барорецепторный ответ, оксикодон может усиливать действие гипотензивных препаратов.
• Также маскирует действие диуретиков (например, при подавлении боли может уменьшаться жажда).

Особые ситуации, требующие внимания

Риск угнетения дыхания

Оксикодон дозозависимо угнетает дыхательный центр.

Особенно:

• У пациентов, ранее не получавших опиоиды
• У пожилых
• При заболеваниях легких (ХОБЛ, апноэ сна)
• При одновременном приеме средств, угнетающих ЦНС (бензодиазепины, алкоголь)

Необходимо тщательное наблюдение.

Потенциал зависимости и злоупотребления

• Оксикодон может вызывать физическую и психологическую зависимость.
• При высоких дозах или длительном применении может развиваться толерантность.
• При зависимости в анамнезе следует назначать осторожно.
• Беременность и грудное вскармливание
• Категория беременности C (FDA США): возможное вредное воздействие на плод.
• При длительном применении у новорожденного возможен синдром отмены.
• Грудное вскармливание: проникает в молоко, создавая риск угнетения дыхания и седации у ребенка.

Печеночная недостаточность

• Оксикодон метаболизируется в печени (CYP3A4 и CYP2D6).
• При печеночной недостаточности клиренс уменьшается, повышается риск накопления и токсичности.
• Начинать с низких доз, титровать медленно.

Почечная недостаточность

• Оксикодон и его метаболиты выводятся почками.
• При уремии действие может удлиняться, возникает риск накопления.
• Интервалы между дозами следует увеличить; необходимо тщательное наблюдение.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

• С возрастом клиренс препарата может снижаться, чувствительность повышается.
• Начальную дозу следует уменьшать, титровать осторожно.

Желудочно-кишечные состояния

• Оксикодон замедляет моторику; часто возникает запор.
• Не следует применять при паралитической кишечной непроходимости, обструкции, заболеваниях желчных путей.
• Совместное применение с антихолинергическими средствами повышает риск кишечной непроходимости.

Травма головы и повышение внутричерепного давления

• Вызывая задержку углекислого газа, оксикодон может повышать внутричерепное давление.
• При повышенном внутричерепном давлении применение нежелательно.

Риск гипотензии

• Оксикодон может вызывать ортостатическую гипотензию за счет выделения гистамина и периферической вазодилатации.
• Особая осторожность нужна при гиповолемии.

Применение с алкоголем

• При сочетании оксикодона, особенно пролонгированной формы, с алкоголем:
• Вся доза может высвободиться сразу
• Возможны тяжелое угнетение дыхания и риск смерти.

Побочные эффекты

• Запор: 23–36%
• Тошнота: 21–34%
• Головокружение: 13–27%
• Рвота: 12–25%
• Головная боль: 10–18%
• Седация / сонливость: 15–24%
• Сухость во рту: 8–15%
• Кожный зуд: 7–13%
• Усталость / слабость: 10–16%
• Дисфория / эйфория / изменения настроения: 5–12%
• Снижение аппетита: 6–10%
• Потливость (гипергидроз): 5–10%
• Спутанность сознания: 4–9%
• Бессонница: 5–9%
• Угнетение дыхания: 1–5%
• Ортостатическая гипотензия: 1–4%
• Задержка мочи (невозможность мочеиспускания): 1–4%
• Миоз (сужение зрачка): 2–4%
• Помрачение сознания / оглушенность: 2–5%
• Толерантность к препарату / зависимость: неизвестно (риск растет при длительном применении)