რა არის ოქსიკოდონის ჰიდროქლორიდი (Oxopane)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცების თარიღი: 5 დეკემბერი 1950 (ხანგრძლივი მოქმედების ფორმა: 1995)
• სავაჭრო სახელი: Oxopane
• მოქმედი ნივთიერება: ოქსიკოდონის ჰიდროქლორიდი (Oxycodone Hydrochloride)
• მიღების ფორმა: პერორალური ტაბლეტი (დაუყოვნებელი ან გახანგრძლივებული გამოთავისუფლებით), პერორალური კაფსულა, პერორალური ხსნარი, პერორალური კონცენტრატი, რექტალური სუპოზიტორია (შეზღუდულ რეგიონებში)
• კლასი: ოპიოიდური ანალგეზიური საშუალება (ნარკოტიკული ტკივილგამაყუჩებელი)
• კატეგორია: ძლიერი ქრონიკული ტკივილი, კიბოსთან დაკავშირებული ტკივილი, ოპერაციის შემდგომი ტკივილი, ტრავმით გამოწვეული ძლიერი ტკივილი
• მწარმოებელი (ორიგინალი): Purdue Pharma (OxyContin). სხვა გენერიკული მწარმოებლები: Mallinckrodt, Hikma, Teva და სხვ.
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: SGK-ის ფარგლებში მხოლოდ რეცეპტით გასაცემი და კონტროლს დაქვემდებარებული პრეპარატის სახით
• დამტკიცებული კიბოს სახეობები (ჩვენება): კიბოს რომელიმე კონკრეტული სახეობისთვის დამტკიცებული არ არის, თუმცა FDA-სა და EMA-ს მიერ დამტკიცებულია კიბოთი გამოწვეული ძლიერი ქრონიკული ტკივილის კონტროლისთვის.

რა არის ოქსიკოდონის ჰიდროქლორიდი? როგორ მოქმედებს?

ოქსიკოდონის ჰიდროქლორიდი ნახევრად სინთეზური ოპიოიდური ანალგეზიური საშუალებაა. იგი მორფინის მსგავსი ბუნებრივი ოპიოიდებისგანაა წარმოებული და ძლიერი ტკივილის სამკურნალოდ გამოიყენება. უპირატესობა ენიჭება როგორც მწვავე, ისე ქრონიკული ტკივილის კონტროლში, განსაკუთრებით კიბოთი გამოწვეული ან ოპერაციის შემდგომი ძლიერი ტკივილისას. აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ დამტკიცებული, ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე მოქმედი ნარკოტიკული ანალგეზიური საშუალებაა.

როგორ მოქმედებს?

ოქსიკოდონი უმთავრესად μ-ოპიოიდური (მიუ) რეცეპტორის აგონისტად მოქმედებს და შედარებით ნაკლებად κ (კაპა) და δ (დელტა) ოპიოიდურ რეცეპტორებს უკავშირდება.

რეცეპტორთან ურთიერთქმედება: ოქსიკოდონი მაღალი აფინობით უკავშირდება ცენტრალურ ნერვულ და კუჭ-ნაწლავის სისტემებში არსებულ μ-ოპიოიდურ რეცეპტორებს.

G-ცილასთან დაკავშირებული რეცეპტორის აქტივაცია:ეს რეცეპტორები დამთრგუნველი G-ცილების (Gi/o) მეშვეობით მოქმედებს. რეცეპტორის აქტივაციის შემდეგ:

• ადენილატციკლაზის აქტივობა ითრგუნება.
• cAMP-ის (ციკლური ადენოზინმონოფოსფატის) დონე მცირდება.
• K⁺ არხები იხსნება და ნეირონი ჰიპერპოლარიზდება.
• Ca²⁺ არხები იხურება და ნეიროტრანსმიტერების (გლუტამატი, P სუბსტანცია) გამოყოფა მცირდება.

ნეირონული გადაცემის დათრგუნვა: ტკივილის აფერენტული სიგნალების გადაცემა ზურგის ტვინის უკანა რქისა და ტვინის ღეროს დონეზე ითრგუნება. ამგვარად მნიშვნელოვნად ფერხდება:

• ტკივილის აღქმა
• და სენსორული პასუხის წარმოქმნა.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 20 ივნისი 2011: Pfizer-მა და Acura-მ განაცხადეს, რომ Oxecta-სთვის (ოქსიკოდონი HCl, USP) CII FDA-ის დამტკიცება მიიღეს.
• 20 დეკემბერი 2010: King Pharmaceuticals-მა და Acura Pharmaceuticals-მა განაცხადეს, რომ Acurox ტაბლეტებისთვის ახალი პრეპარატის განაცხადი (NDA) წარადგინეს.
• 4 მაისი 2010: King Pharmaceuticals-მა და Acura Pharmaceuticals-მა ნიაცინის არშემცველი Acurox ტაბლეტებისთვის ახალი პრეპარატის განაცხადის წარდგენის გეგმა გამოაცხადეს.
• 23 აპრილი 2010: Acura Pharmaceuticals-მა და King Pharmaceuticals-მა Acurox-ის შესახებ FDA-ის საკონსულტაციო კომიტეტის შეხვედრის განახლებული ინფორმაცია გააზიარეს.
• 3 სექტემბერი 2009: Acura Pharmaceuticals-მა და King Pharmaceuticals-მა Acurox-ის ახალი პრეპარატის განაცხადის (NDA) შესახებ განახლებული ინფორმაცია წარმოადგინეს.
• 2 ივლისი 2009: Acura-მ და King-მა განაცხადეს, რომ Acurox-ისთვის FDA-ისგან სრული პასუხის წერილი (Complete Response Letter) მიიღეს.
• 3 მარტი 2009: Acurox ტაბლეტებისთვის ახალი პრეპარატის განაცხადი FDA-მ პრიორიტეტული განხილვის (priority review) ფარგლებში მიიღო.
• 2 იანვარი 2009: წარდგენილ იქნა ახალი პრეპარატის განაცხადი (NDA) Acurox ტაბლეტებისთვის.

თურქეთის რეგისტრაცია

თურქეთში რეგისტრირებულია და SGK ანაზღაურებს.

ფასი: Oxopane 5 mg 56 კაფსულა — 143.09 TL, Oxopane 10 mg 56 კაფსულა — 247.90 TL, Oxopane 20 mg 56 კაფსულა — 493,73 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმი

ოპიოიდური რეცეპტორის დესენსიტიზაცია

• μ-ოპიოიდური რეცეპტორების (MOR) უწყვეტი სტიმულაციის შედეგად ეს რეცეპტორები ფოსფორილირებით დესენსიტიზდება.
• დესენსიტიზებული რეცეპტორები G-ცილის სიგნალიზაციისგან დამოუკიდებელი ხდება და მოქმედებას კარგავს.

რეცეპტორის დაქვეითებითი რეგულაცია

• ოქსიკოდონის ქრონიკული გამოყენებისას ხდება რეცეპტორების უჯრედში შთანთქმა (ინტერნალიზაცია) და მათი რაოდენობა მცირდება.
• შედეგად იმავე დოზით უფრო მცირე ეფექტი მიიღება (ფარმაკოდინამიკური ტოლერანტობა).

ადენილატციკლაზის სუპერსენსიტიზაცია

• MOR-ის ხანგრძლივი აქტივაციის შემდეგ ადენილატციკლაზის აქტივობა საკომპენსაციოდ იზრდება.
• შედეგად cAMP-ის დონე მატულობს, რამაც შეიძლება ტკივილის გადაცემა ხელახლა გაააქტიუროს.

ნეირონული პლასტიკურობა და NMDA-ის აქტივაცია

• ოპიოიდების ქრონიკულმა გამოყენებამ ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში გლუტამატის/NMDA რეცეპტორების ჭარბი აქტივაცია შეიძლება გამოიწვიოს.
• ეს ოპიოიდით გამოწვეული ჰიპერალგეზიის (ტკივილისადმი გადაჭარბებული მგრძნობელობის) და ტოლერანტობის განვითარებაში მონაწილეობს.

ნეიროანთება და გლიის აქტივაცია

• მიკროგლია და ასტროციტები შეიძლება ოპიოიდურ სტიმულაციაზე პასუხად გააქტიურდეს.
• ეს უჯრედები გამოყოფს ციტოკინებს (IL-1β, TNF-α, IL-6) და პროანთებით მედიატორებს.
• ეს როგორც ტოლერანტობას, ისე ტკივილის დაბრუნებას იწვევს.

ეფლუქსის სატრანსპორტო ცილების მატება (მრავალპრეპარატული რეზისტენტობის ცილები - MDR)

• შეიძლება გაიზარდოს გადამტანი ცილების ექსპრესია, განსაკუთრებით P-გლიკოპროტეინის (P-gp).
• ჰემატოენცეფალურ ბარიერში ოქსიკოდონის მსგავსი პრეპარატების შეღწევა მცირდება და ცენტრალური ეფექტი იკლებს.

შეწოვა

• ბიოშეღწევადობა (პერორალური): დაახლოებით 60–87% (პირველი გავლის მეტაბოლიზმის მიუხედავად მაღალი)
• მოქმედების დასაწყისი: პერორალური ფორმები — 10–30 წუთი
• პლაზმაში პიკური დონის მიღწევის დრო: დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ფორმა — 1–1.5 საათი, გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმა — 3–4.5 საათი
• საკვების გავლენა: შეწოვაზე არ მოქმედებს, თუმცა გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმის შეწოვის სიჩქარე შეიძლება ოდნავ შეიცვალოს.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): 2.6 L/kg (საშუალოდ)
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: 38–45% (უმთავრესად ალბუმინთან)
• შეუძლია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვა, რაც მის ცენტრალურ ეფექტებს (ანალგეზია, ეიფორია, დათრგუნვა) ხსნის.

მეტაბოლიზმი

• მეტაბოლიზდება ღვიძლში (ფაზა I მეტაბოლიზმი)
• ძირითადი მეტაბოლური გზები: CYP3A4 — ნოროქსიკოდონი (არააქტიური ან დაბალაქტიური); CYP2D6 — ოქსიმორფონი (უფრო ძლიერი აქტიური მეტაბოლიტი)
• ფაზა II კონიუგაცია: ოქსიკოდონი და მისი მეტაბოლიტები გლუკურონიდაციას განიცდის და წყალში ხსნად მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება.
• CYP3A4-ისა და CYP2D6-ის ვარიაციების ან ინჰიბიტორ/ინდუქტორ პრეპარატებთან კლინიკური ურთიერთქმედების პოტენციალი მაღალია.

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2): დაუყოვნებელი გამოთავისუფლება — 3–4 საათი, გახანგრძლივებული გამოთავისუფლება — 10–12 საათი
• გამოყოფის გზა: 70% თირკმლით (შარდით)
• თავისუფალი ოქსიკოდონი: 8%
• კონიუგირებული მეტაბოლიტები: 60%+, 6–10% განავლით
• ელიმინაცია შეიძლება კრეატინინის კლირენსის მიხედვით იცვლებოდეს.
• თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.

დოზირების დიაპაზონი

დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ოქსიკოდონი (IR)

• ოპიოიდების არმიმღები მოზრდილი: 5–10 mg პერორალურად, ყოველ 4–6 საათში.
• ოპიოიდებისადმი ტოლერანტული მოზრდილი: 10–30 mg პერორალურად, ყოველ 4–6 საათში.
• ხანდაზმული (>65 წელი): 2.5–5 mg პერორალურად, ყოველ 6 საათში; დოზის ტიტრაცია ნელა უნდა ჩატარდეს.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ოქსიკოდონი (ER / OxyContin):

• ოპიოიდების არმიმღები მოზრდილი: ჩვეულებრივ, რეკომენდებული არ არის; თუ იწყება — 10 mg ყოველ 12 საათში.
• ოპიოიდებისადმი ტოლერანტული მოზრდილი: ინდივიდუალურად რეგულირდება წინა ოპიოიდის დოზის მიხედვით.

პარენტერალური (IV/კანქვეშა/IM) ფორმები

• IV: 1–2 mg ნელი IV ბოლუსი, ყოველ 4 საათში.
• SC/IM: 5 mg ყოველ 4–6 საათში.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ უნდა დაიფშვნას, დაიღეჭოს ან გაიყოს; უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

დაფშვნის ან გატეხვისას მთელი დოზა სწრაფად შეიწოვება და ზედოზირებისა და სუნთქვის დათრგუნვის რისკი წარმოიქმნება.

ჩვეულებრივ, შეიძლება უზმოზე ან საკვებთან ერთად მიღება.

თუმცა კუჭის მგრძნობელობისას შეიძლება საკვებთან ერთად მიღება იყოს რეკომენდებული.

შეიძლება სედაცია, თავბრუსხვევა და ყურადღების დაქვეითება გამოიწვიოს, ამიტომ ავტომობილის ან მექანიზმების მართვისას სიფრთხილეა საჭირო.

ოქსიკოდონი უეცრად არ უნდა შეწყდეს.

ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ მოხსნის სინდრომის თავიდან ასაცილებლად შეწყვეტა დოზის თანდათანობით შემცირებით უნდა მოხდეს.

თავბრუსხვევის, გულისრევის, გადაჭარბებული ძილიანობისა და ქოშინის მსგავსი გვერდითი ეფექტებისას დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოთ ექიმს.

გამოყენების ხანგრძლივობა, დოზირების ინტერვალი და შეწყვეტის გეგმა ექიმის მეთვალყურეობით უნდა განისაზღვროს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

CYP3A4 ინჰიბიტორები

ეს პრეპარატები ოქსიკოდონის მეტაბოლიზმს ანელებს, პლაზმურ დონეს ზრდის და ტოქსიკურობისა და სუნთქვის დათრგუნვის რისკს აძლიერებს.

• აზოლური სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები (კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი)
• მაკროლიდური ანტიბიოტიკები (კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი)
• HIV პროტეაზის ინჰიბიტორები (რიტონავირი)
• ვერაპამილი, დილთიაზემი
• გრეიპფრუტის წვენი

CYP3A4 ინდუქტორები

მეტაბოლიზმი ჩქარდება და ეფექტი მცირდება; შეიძლება არასაკმარისი ანალგეზია გამოვლინდეს.

• რიფამპიცინი
• კარბამაზეპინი
• ფენიტოინი
• კრაზანა (St. John’s Wort)

CYP2D6 ინჰიბიტორები

ოქსიკოდონის აქტიური მეტაბოლიტის, ოქსიმორფონის, წარმოქმნა მცირდება და შეიძლება ანალგეზიური ეფექტი შემცირდეს.

• პაროქსეტინი, ფლუოქსეტინი
• ბუპროპიონი
• ქინიდინი

ცენტრალური ნერვული სისტემის სხვა დამთრგუნველი საშუალებები

ერთდროული გამოყენებისას სედაციის, სუნთქვის დათრგუნვისა და კომის რისკი იზრდება.

• ბენზოდიაზეპინები (დიაზეპამი, ლორაზეპამი)
• ბარბიტურატები
• ალკოჰოლი
• ანტიჰისტამინები (სედაციური, მაგალითად დიფენჰიდრამინი)
• კუნთების მომადუნებელი საშუალებები
• ანტიფსიქოზური პრეპარატები

MAO ინჰიბიტორები (ერთდროულად ან ბოლო 14 დღეში გამოყენება)

• ჰიპოტენზიის, სუნთქვის დათრგუნვის, სეროტონინის სინდრომის ან კომის რისკი იზრდება.
• კომბინაცია რეკომენდებული არ არის.

ურთიერთქმედება დიურეტიკებსა და ანტიჰიპერტენზიულ პრეპარატებთან

• ოქსიკოდონი ბარორეცეპტორულ პასუხს თრგუნავს და შეიძლება ჰიპოტენზიური პრეპარატების მოქმედება გააძლიეროს.
• ასევე დიურეტიკების ეფექტს ნიღბავს (მაგალითად, ტკივილის დათრგუნვით წყურვილი შეიძლება შემცირდეს).

განსაკუთრებული მდგომარეობები, რომლებიც ყურადღებას საჭიროებს

სუნთქვის დათრგუნვის რისკი

ოქსიკოდონი დოზაზე დამოკიდებულად თრგუნავს სუნთქვის ცენტრს.

განსაკუთრებით:

• ოპიოიდების არმიმღებ პაციენტებში;
• ხანდაზმულებში;
• ფილტვის დაავადების მქონე პირებში (ფილტვის ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადება, ძილის აპნოე);
• ცენტრალური ნერვული სისტემის დამთრგუნველი საშუალებების (ბენზოდიაზეპინი, ალკოჰოლი) ერთდროულად მიმღებ პირებში

მჭიდრო მონიტორინგია საჭირო.

დამოკიდებულებისა და ბოროტად გამოყენების პოტენციალი

• ოქსიკოდონმა შეიძლება ფიზიკური და ფსიქოლოგიური დამოკიდებულება გამოიწვიოს.
• მაღალი დოზით ან ხანგრძლივი გამოყენებისას შეიძლება ტოლერანტობა განვითარდეს.
• დამოკიდებულების ანამნეზის მქონე პირებში სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება
• ორსულობის კატეგორია C (აშშ FDA): შესაძლოა ნაყოფზე მავნე ეფექტები ჰქონდეს.
• ხანგრძლივი გამოყენებისას ახალშობილში შეიძლება მოხსნის სინდრომი გამოვლინდეს.
• ძუძუთი კვება: რძეში გადადის; ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილში სუნთქვის დათრგუნვისა და სედაციის რისკია.

ღვიძლის უკმარისობა

• ოქსიკოდონი ღვიძლში (CYP3A4 და CYP2D6) მეტაბოლიზდება.
• ღვიძლის უკმარისობისას პრეპარატის კლირენსი მცირდება და დაგროვებისა და ტოქსიკურობის რისკი იზრდება.
• უნდა დაიწყოს დაბალი დოზებით და ტიტრაცია ნელა ჩატარდეს.

თირკმლის უკმარისობა

• ოქსიკოდონი და მისი მეტაბოლიტები თირკმლით გამოიყოფა.
• ურემიულ პაციენტებში შეიძლება მოქმედება გახანგრძლივდეს და დაგროვების რისკი წარმოიქმნას.
• დოზებს შორის ინტერვალები უნდა გაიზარდოს და საჭიროა ყურადღებით მონიტორინგი.

ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი)

• ასაკთან ერთად პრეპარატის კლირენსი შეიძლება შემცირდეს და მგრძნობელობა გაიზარდოს.
• საწყისი დოზა უნდა შემცირდეს, ტიტრაცია კი სიფრთხილით ჩატარდეს.

კუჭ-ნაწლავის მდგომარეობები

• ოქსიკოდონი მოტორიკას ანელებს და ყაბზობა ხშირია.
• არ უნდა გამოიყენებოდეს პარალიზური ილეუსის, გაუვალობის ან ნაღვლის სადინრის დაავადების მქონე პირებში.
• ანტიქოლინერგულ საშუალებებთან ერთად გამოყენება ილეუსის რისკს ზრდის.

თავის ტრავმა და ქალასშიდა წნევის მატება

• ოქსიკოდონმა ნახშირორჟანგის შეკავებით შეიძლება ქალასშიდა წნევა გაზარდოს.
• მაღალი ქალასშიდა წნევის მქონე პაციენტებში გამოყენება არასასურველია.

ჰიპოტენზიის რისკი

• ოქსიკოდონმა ჰისტამინის გამოყოფითა და პერიფერიული ვაზოდილატაციით შეიძლება ორთოსტატული ჰიპოტენზია გამოიწვიოს.
• განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო ჰიპოვოლემიურ პაციენტებში.

ალკოჰოლთან ერთად გამოყენება

• ოქსიკოდონის, განსაკუთრებით გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმის, ალკოჰოლთან ერთად მიღებისას:
• პრეპარატი შეიძლება მთლიანად ერთდროულად გამოთავისუფლდეს (dose dumping);
• შესაძლოა სუნთქვის ძლიერი დათრგუნვისა და სიკვდილის რისკი წარმოიქმნას.

გვერდითი ეფექტები

• ყაბზობა: 23–36%
• გულისრევა: 21–34%
• თავბრუსხვევა: 13–27%
• ღებინება: 12–25%
• თავის ტკივილი: 10–18%
• სედაცია / ძილიანობა: 15–24%
• პირის სიმშრალე: 8–15%
• ქავილი (პრურიტუსი): 7–13%
• დაღლილობა / სისუსტე: 10–16%
• დისფორია / ეიფორია / განწყობის ცვლილებები: 5–12%
• მადის დაქვეითება: 6–10%
• ოფლიანობა (ჰიპერჰიდროზი): 5–10%
• დაბნეულობა: 4–9%
• ინსომნია (უძილობა): 5–9%
• სუნთქვის დათრგუნვა: 1–5%
• ორთოსტატული ჰიპოტენზია: 1–4%
• შარდის შეკავება (მოშარდვის შეუძლებლობა): 1–4%
• მიოზი (გუგის შევიწროება): 2–4%
• ცნობიერების დაბინდვა / გაბრუება: 2–5%
• პრეპარატისადმი ტოლერანტობა / დამოკიდებულება: უცნობია (ხანგრძლივი გამოყენებისას იზრდება)