Oksikodon Hidroklorür (Oxopane) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 5 Aralık 1950 (uzun etkili formu: 1995)
- Ticari Adı: Oxopane
- Etken Madde: Oksikodon hidroklorür (Oxycodone Hydrochloride)
- Uygulama Şekli: Oral tablet (anında salımlı, uzatılmış salımlı), Oral kapsül, Oral çözelti, Oral konsantre, Rektal supozituvar (sınırlı bölgelerde)
- Sınıfı: Opioid analjezik (narkotik ağrı kesici)
- Kategori: Şiddetli kronik ağrı, Kanser ilişkili ağrı, Postoperatif ağrı, Travmaya bağlı şiddetli ağrı
- Üretici (orijinal): Purdue Pharma (OxyContin). Diğer jenerik üreticiler: Mallinckrodt, Hikma, Teva, vb.
- Türkiye Dağılımı: SGK kapsamında sadece reçeteli ve kontrole tabi ilaç olarak
- Onaylı Olduğu Kanserler (Endikasyon): Spesifik olarak bir kanser türü için onaylı değildir, ancak kanser kaynaklı şiddetli kronik ağrı kontrolü amacıyla FDA ve EMA tarafından onaylıdır.
Oksikodon Hidroklorür Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Oksikodon hidroklorür, yarı sentetik bir opioid analjeziktir. Morfin gibi doğal opioidlerden türetilmiştir ve şiddetli ağrının tedavisinde kullanılır. Hem akut hem de kronik ağrının kontrolünde, özellikle kanser kaynaklı veya postoperatif şiddetli ağrılarda tercih edilir. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmış, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili bir narkotik analjeziktir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Oksikodon, esas olarak μ-opioid (mu) reseptör agonisti olarak etki eder ve daha az ölçüde κ (kappa) ve δ (delta) opioid reseptörlerine bağlanır.
Reseptör Etkileşimi: Oksikodon, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistemde bulunan μ-opioid reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanır.
G-Protein Bağlantılı Reseptör Aktivasyonu:Bu reseptörler, inhibitör G-proteinleri (Gi/o) aracılığıyla etki gösterir. Reseptör aktivasyonu sonrasında:
- Adenilat siklaz aktivitesi inhibe edilir.
- cAMP (siklik adenozin monofosfat) düzeyleri azalır.
- K⁺ kanalları açılır ve nöron hiperpolarize olur.
- Ca²⁺ kanalları kapanır ve nörotransmitter salınımı (glutamat, substans P) azalır.
Nöronal İletinin Baskılanması: Ağrıya ilişkin afferent sinyallerin iletimi dorsal horn düzeyinde ve beyin sapında baskılanır. Böylece:
- Ağrının algılanması
- Duyusal cevabın oluşturulması anlamlı şekilde engellenir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 20 Haziran 2011: Pfizer ve Acura, Oxecta (Oksikodon HCl, USP) CII için FDA onayı aldıklarını duyurdu.
- 20 Aralık 2010: King Pharmaceuticals ve Acura Pharmaceuticals, Acurox tabletleri için Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yaptıklarını açıkladı.
- 4 Mayıs 2010: King Pharmaceuticals ve Acura Pharmaceuticals, niasin içermeyen Acurox tabletleri için Yeni İlaç Başvurusu yapma planlarını duyurdu.
- 23 Nisan 2010: Acura Pharmaceuticals ve King Pharmaceuticals, Acurox ile ilgili olarak yapılan FDA Danışma Komitesi Toplantısı hakkında güncelleme paylaştı.
- 3 Eylül 2009: Acura Pharmaceuticals ve King Pharmaceuticals, Acurox Yeni İlaç Başvurusu (NDA) hakkında güncelleme verdi.
- 2 Temmuz 2009: Acura ve King, Acurox için FDA’dan Tam Yanıt Mektubu (Complete Response Letter) aldıklarını bildirdi.
- 3 Mart 2009: Acurox tabletleri için yapılan Yeni İlaç Başvurusu, FDA tarafından öncelikli inceleme (priority review) kapsamında kabul edildi.
- 2 Ocak 2009: Acurox tabletleri için Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yapıldı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiyede ruhsatlıdır ve SGK tarafından karşılanmaktadır.
Fiyatı: Oxopane 5 mg 56 kapsül 143.09 TL, Oxopane 10 mg 56 kapsül 247.90 TL, Oxopane 20 mg 56 kapsül 493,73 TL dir.
Direnç Mekanizması
Opioid Reseptör Desensitizasyonu
- μ-opioid reseptörlerinin (MOR) sürekli uyarılması sonucu, bu reseptörler fosforilasyon yoluyla desensitize olur.
- Desensitize olan reseptörler, G-protein sinyal iletiminden bağımsız hale gelir ve etkisizleşir.
Reseptör Down-regülasyonu
- Kronik oksikodon kullanımıyla birlikte reseptör içe alınması (internalizasyon) ve reseptör sayısında azalma görülür.
- Bu durum, aynı dozda ilaçla daha az etki elde edilmesine yol açar (farmakodinamik tolerans).
Adenilat Siklaz Süpersensitizasyonu
- Uzun süreli MOR aktivasyonu sonrası, adenilat siklaz aktivitesi telafi edici olarak artar.
- Sonuçta cAMP düzeyleri artar, bu da ağrı iletiminin yeniden etkinleşmesine neden olabilir.
Nöronal Plastisite ve NMDA Aktivasyonu
- Kronik opioid kullanımı, merkezi sinir sisteminde glutamat/NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonuna neden olabilir.
- Bu durum opioid kaynaklı hiperaljezi (ağrıya aşırı duyarlılık) ve toleransın oluşumunda rol oynar.
Nöroinflamasyon ve Glia Aktivasyonu
- Mikrogliya ve astrositler opioid stimülasyonuna yanıt olarak aktive olabilir.
- Bu hücreler sitokinler (IL-1β, TNF-α, IL-6) ve proinflamatuvar mediatörler salgılar.
- Bu durum hem toleransı hem de ağrının yeniden ortaya çıkmasını tetikler.
Effluks Transport Proteinlerinin Artışı (Multidrug Resistance Proteins - MDR)
- Özellikle P-glikoprotein (P-gp) gibi taşıyıcı proteinlerin ekspresyonu artabilir.
- Oksikodon gibi ilaçların kan-beyin bariyerinden geçişi azalır, böylece santral etki düşer.
Emilim
- Biyoyararlanım (oral):Yaklaşık %60–87 (ilk geçiş metabolizmasına rağmen yüksek)
- Başlangıç süresi (onset):Oral formlar: 10–30 dakika
- Pik plazma düzeyine ulaşma süresi: Anında salımlı form: 1–1.5 saat, Uzatılmış salımlı form: 3–4.5 saat
- Besin etkisi: Emilimi etkilemez ancak uzatılmış salımlı formda emilim hızı hafif değişebilir.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): 2.6 L/kg (ortalama)
- Plazma proteinlerine bağlanma:%38–45 (başlıca albumin ile)
- Kan-beyin bariyerini geçebilir, bu da merkezi etkilerini (analjezi, euforia, depresyon) açıklar.
Metabolizma
- Karaciğerde metabolize edilir (faz I metabolizma)
- Başlıca metabolik yollar: CYP3A4; Noroksikodon (aktif olmayan veya düşük aktif) CYP2D6;Oksimorfon (daha güçlü aktif metabolit)
- Faz II konjugasyon: Oksikodon ve metabolitleri, glukuronidasyona uğrayarak suda çözünebilen metabolitler hâline gelir.
- CYP3A4 ve CYP2D6 varyasyonları ya da inhibitör/indükleyici ilaçlarla klinik etkileşim potansiyeli yüksektir.
Atılım
- Yarı ömrü (t1/2): Anında salımlı: 3–4 saat, Uzatılmış salımlı: 10–12 saat
- Atılım yolu: %70 böbrek yoluyla (idrar)
- Serbest oksikodon: %8
- Konjuge metabolitler: %60+, %6–10 dışkı yoluyla
- Kreatinin klerensine bağlı olarak eliminasyon değişebilir.
- Böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Doz Aralığı
Anında Salımlı Oksikodon (IR)
- Opioid-naif yetişkin: 5–10 mg oral yolla, her 4–6 saatte bir.
- Opioid-toleran yetişkin: 10–30 mg oral yolla, her 4–6 saatte bir.
- Yaşlı (>65 yaş): 2.5–5 mg oral yolla, her 6 saatte bir; doz titrasyonu yavaş yapılmalıdır.
Uzatılmış Salımlı Oksikodon (ER / OxyContin):
- Opioid-naif yetişkin: Genellikle önerilmez; başlanacaksa 10 mg, 12 saatte bir.
- Opioid-toleran yetişkin: Önceki opioid dozuna göre bireysel olarak ayarlanır.
Parenteral (IV/Subkutan/IM) Formlar
- IV: 1–2 mg yavaş IV push, her 4 saatte bir.
- SC/IM: 5 mg, her 4–6 saatte bir.
Uzatılmış salımlı tabletler ezilmemeli, çiğnenmemeli, bölünmemeli ve bütün olarak yutulmalıdır.
Ezme veya kırma iedozun tamamı hızla emilir ve aşırı doz riski ve solunum depresyonu oluşur.
Genellikle aç ya da tok karna alınabilir.
Ancak mide hassasiyeti olanlarda yemekle birlikte alınması önerilebilir.
Sedasyon, baş dönmesi ve dikkat azalması yapabileceğinden araç veya makine kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.
Oksikodon birden kesilmemelidir.
Uzun süreli kullanımdan sonra yoksunluk sendromunu önlemek için doz yavaş azaltılarak kesilmelidir.
Baş dönmesi, bulantı, aşırı uyku hali, nefes darlığı gibi yan etkilerde acilen doktora başvurulmalıdır.
Kullanım süresi, doz aralığı ve bırakma planı hekim gözetiminde yapılmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri
Bu ilaçlar oksikodonun metabolizmasını yavaşlatır, plazma düzeyi artar ve toksisite ve solunum depresyonu riski yükselir.
- Azol antifungaller (ketokonazol, itrakonazol)
- Makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin)
- HIV proteaz inhibitörleri (ritonavir)
- Verapamil, diltiazem
- Greyfurt suyu
CYP3A4 İndükleyicileri
Metabolizma hızlanır ve etki azalır, yetersiz analjezi görülebilir.
- Rifampisin
- Karbamazepin
- Fenitoin
- St. John’s Wort (Sarı kantaron)
CYP2D6 İnhibitörleri
Oksikodonun aktif metaboliti olan oksimorfon oluşumu azalır ve analjezik etki azalabilir.
- Paroksetin, fluoksetin
- Bupropion
- Kinidin
Diğer Santral Sinir Sistemi Baskılayıcıları
Eşzamanlı kullanımı sedasyon, solunum depresyonu ve koma riski artar.
- Benzodiazepinler (diazepam, lorazepam)
- Barbitüratlar
- Alkol
- Antihistaminikler (difenhidramin gibi sedatifler)
- Kas gevşeticiler
- Antipsikotikler
MAO İnhibitörleri (eş zamanlı veya son 14 gün içinde kullanımı)
- Hipotansiyon, solunum depresyonu, serotonin sendromu veya koma riski artar.
- Kombinasyon önerilmez.
Diüretikler ve Antihipertansiflerle Etkileşim
- Oksikodon baroreseptör yanıtı baskıladığı için hipotansif ilaçların etkisini artırabilir.
- Ayrıca diüretiklerin etkisini maskeler (örneğin ağrının baskılanmasıyla susuzluk azalabilir).
Dikkat Edilmesi Gereken Özel Durumlar
Solunum Depresyonu Riski
Oksikodon, doz bağımlı olarak solunum merkezini baskılar.
Özellikle:
- Opioid-naif hastalar
- Yaşlı bireyler
- Pulmoner hastalığı olanlar (KOAH, uyku apnesi)
- Eşzamanlı CNS depresanları (benzodiazepin, alkol) alanlarda
Yakın izlem gereklidir.
Bağımlılık ve Suistimal Potansiyeli
- Oksikodon, fiziksel ve psikolojik bağımlılık oluşturabilir.
- Yüksek dozda veya uzun süreli kullanımda tolerans gelişebilir.
- Bağımlılık öyküsü olan bireylerde dikkatli reçetelenmelidir.
- Gebelik ve Emzirme
- Gebelik Kategorisi C (ABD FDA): Fetüs üzerinde zararlı etkiler olabilir.
- Uzun süreli kullanımda yeni doğanda yoksunluk sendromu görülebilir.
- Emzirme: Süte geçer, emzirilen bebekte solunum depresyonu ve sedasyon riski vardır.
Karaciğer Yetmezliği
- Oksikodon karaciğerde (CYP3A4 ve CYP2D6) metabolize edilir.
- Hepatik yetmezlikte ilacın klirensi azalır ve birikme ve toksisite riski artar.
- Düşük dozlarla başlanmalı, titrasyon yavaş yapılmalıdır.
Böbrek Yetmezliği
- Oksikodon ve metabolitleri böbrekle atılır.
- Üremik hastalarda etkisi uzayabilir ve birikme riski doğurur.
- Doz aralıkları genişletilmeli, dikkatli izlenmelidir.
Yaşlı Hastalar (≥65 yaş)
- Yaşla birlikte ilaç klirensi azalabilir, duyarlılık artar.
- Başlangıç dozu azaltılmalı, titrasyon dikkatle yapılmalıdır.
Gastrointestinal Durumlar
- Oksikodon, motiliteyi yavaşlatır ve konstipasyon sık görülür.
- Paralitik ileus, tıkanma, safra kanalı hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır.
- Antikolinergiklerle birlikte kullanımı ileus riskini artırır.
Kafa Travması ve İntrakraniyal Basınç Artışı
- Oksikodon, karbondioksit retansiyonuna neden olarak intrakraniyal basıncı artırabilir.
- Kafa içi basıncı yüksek hastalarda kullanım sakıncalıdır.
Hipotansiyon Riski
- Oksikodon, histamin salınımı ve periferik vazodilatasyon yoluyla ortostatik hipotansiyon yapabilir.
- Özellikle hipovolemik hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Alkol ile Kullanımı
- Oksikodonun özellikle uzatılmış salımlı formu alkolle birlikte alındığında:
- İlacın tamamı bir anda salınabilir (dose dumping)
- Aşırı solunum depresyonu ve ölüm riski doğabilir.
Yan Etkiler
- Kabızlık: %23–36
- Bulantı: %21–34
- Baş dönmesi: %13–27
- Kusma: %12–25
- Baş ağrısı: %10–18
- Sedasyon / Uyuklama: %15–24
- Ağız kuruluğu: %8–15
- Kaşıntı (pruritus): %7–13
- Yorgunluk / Halsizlik: %10–16
- Dysphoria / öfori / ruh hali değişiklikleri: %5–12
- İştah azalması: %6–10
- Terleme (hiperhidroz): %5–10
- Konfüzyon: %4–9
- İnsomnia (uykusuzluk): %5–9
- Solunum depresyonu: %1–5
- Ortostatik hipotansiyon: %1–4
- Üriner retansiyon (idrar yapamama): %1–4
- Miyozis (göz bebeğinde daralma): %2–4
- Bilinç bulanıklığı / sersemlik: %2–5
- İlaç toleransı / bağımlılık: Bilinmiyor (uzun süreli kullanımda artar)
