اکسی‌کدون هیدروکلراید (Oxopane) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت

• تأیید FDA: بله, تاریخ نخستین تأیید: 5 دسامبر 1950 (شکل طولانی‌اثر: 1995)
• نام تجاری: Oxopane
• مادهٔ مؤثره: اکسی‌کدون هیدروکلراید (Oxycodone Hydrochloride)
• روش مصرف: قرص خوراکی (رهش فوری، رهش طولانی)، کپسول خوراکی، محلول خوراکی، کنسانترهٔ خوراکی، شیاف مقعدی (در مناطق محدود)
• رده: مسکن اپیوئیدی (ضددرد مخدر)
• دسته: درد مزمن شدید, درد مرتبط با سرطان, درد پس از عمل، درد شدید ناشی از تروما
• تولیدکنندهٔ اصلی: Purdue Pharma (OxyContin). دیگر تولیدکنندگان ژنریک: Mallinckrodt، Hikma، Teva و غیره.
• عرضه در ترکیه: تحت پوشش SGK، فقط با نسخه و به‌عنوان داروی تحت کنترل
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف (اندیکاسیون): برای نوع مشخصی از سرطان تأیید نشده است، اما FDA و EMA آن را برای کنترل درد مزمن شدید ناشی از سرطان تأیید کرده‌اند.

اکسی‌کدون هیدروکلراید چیست و چگونه اثر می‌کند؟

اکسی‌کدون هیدروکلراید مسکن اپیوئیدی نیمه‌مصنوعی است. از اپیوئیدهای طبیعی مانند مورفین مشتق شده و در درد شدید استفاده می‌شود. برای کنترل درد حاد و مزمن، به‌ویژه درد شدید ناشی از سرطان یا پس از جراحی ترجیح داده می‌شود. مسکن مخدر مؤثر بر دستگاه عصبی مرکزی و تأییدشده توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) است.

سازوکار اثر چیست؟

اکسی‌کدون عمدتاً آگونیست گیرندهٔ μ-اپیوئید (مو) است و به میزان کمتر به گیرنده‌های اپیوئیدی κ (کاپا) و δ (دلتا) متصل می‌شود.

تعامل گیرنده: اکسی‌کدون با میل ترکیبی بالا به گیرنده‌های μ-اپیوئید در دستگاه عصبی مرکزی و گوارش متصل می‌شود.

فعال‌سازی گیرندهٔ جفت‌شده با پروتئین G:این گیرنده‌ها از راه پروتئین‌های G مهاری (Gi/o) عمل می‌کنند. پس از فعال شدن گیرنده:

• فعالیت آدنیلات سیکلاز مهار می‌شود.
• سطح cAMP (آدنوزین مونوفسفات حلقوی) کاهش می‌یابد.
• کانال‌های K⁺ باز و نورون هیپرپلاریزه می‌شود.
• کانال‌های Ca²⁺ بسته و آزادسازی انتقال‌دهندهٔ عصبی (گلوتامات، مادهٔ P) کم می‌شود.

مهار انتقال عصبی: انتقال پیام‌های آوران درد در شاخ خلفی نخاع و ساقهٔ مغز مهار می‌شود. به این ترتیب:

• درک درد
• و ایجاد پاسخ حسی به‌طور معنادار مهار می‌شوند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 20 ژوئن 2011: Pfizer و Acura اعلام کردند برای Oxecta (اکسی‌کدون HCl، USP) CII تأیید FDA گرفته‌اند.
• 20 دسامبر 2010: King Pharmaceuticals و Acura Pharmaceuticals اعلام کردند درخواست داروی جدید (NDA) برای قرص Acurox ارائه داده‌اند.
• 4 مهٔ 2010: King Pharmaceuticals و Acura Pharmaceuticals برنامهٔ ارائهٔ درخواست داروی جدید برای قرص Acurox بدون نیاسین را اعلام کردند.
• 23 آوریل 2010: Acura Pharmaceuticals و King Pharmaceuticals اطلاعات به‌روز جلسهٔ کمیتهٔ مشورتی FDA دربارهٔ Acurox را منتشر کردند.
• 3 سپتامبر 2009: Acura Pharmaceuticals و King Pharmaceuticals اطلاعات به‌روز درخواست داروی جدید (NDA) Acurox را ارائه دادند.
• 2 ژوئیهٔ 2009: Acura و King گزارش کردند نامهٔ پاسخ کامل (Complete Response Letter) از FDA برای Acurox دریافت کرده‌اند.
• 3 مارس 2009: درخواست داروی جدید قرص Acurox توسط FDA برای بررسی اولویت‌دار پذیرفته شد.
• 2 ژانویهٔ 2009: درخواست داروی جدید (NDA) برای قرص Acurox ارائه شد.

مجوز در ترکیه

در ترکیه مجوز دارد و SGK هزینه را پوشش می‌دهد.

قیمت: Oxopane با دوز 5 mg، 56 کپسول: 143.09 TL؛ Oxopane با دوز 10 mg، 56 کپسول: 247.90 TL؛ Oxopane با دوز 20 mg، 56 کپسول: 493,73 TL.

سازوکار مقاومت

کاهش حساسیت گیرندهٔ اپیوئیدی

• در اثر تحریک پیوستهٔ گیرنده‌های μ-اپیوئید (MOR)، این گیرنده‌ها از راه فسفریلاسیون کم‌حساس می‌شوند.
• گیرنده‌های کم‌حساس از پیام‌رسانی پروتئین G جدا و بی‌اثر می‌شوند.

کاهش تعداد گیرنده

• در مصرف مزمن اکسی‌کدون، درون‌برد گیرنده و کاهش تعداد آن دیده می‌شود.
• در نتیجه، همان دوز دارو اثر کمتری دارد (تحمل فارماکودینامیک).

حساسیت بیش‌ازحد آدنیلات سیکلاز

• پس از فعال‌سازی طولانی MOR، فعالیت آدنیلات سیکلاز به‌صورت جبرانی بیشتر می‌شود.
• در نتیجه cAMP بالا می‌رود و ممکن است انتقال درد دوباره فعال شود.

انعطاف‌پذیری عصبی و فعال شدن NMDA

• مصرف مزمن اپیوئید ممکن است گیرنده‌های گلوتامات/NMDA در دستگاه عصبی مرکزی را بیش‌ازحد فعال کند.
• این امر در ایجاد پردردی ناشی از اپیوئید (حساسیت شدید به درد) و تحمل نقش دارد.

التهاب عصبی و فعال شدن گلیا

• میکروگلیا و آستروسیت‌ها ممکن است در پاسخ به تحریک اپیوئید فعال شوند.
• این سلول‌ها سیتوکین‌ها (IL-1β، TNF-α، IL-6) و میانجی‌های پیش‌التهابی ترشح می‌کنند.
• این امر هم تحمل و هم بازگشت درد را تحریک می‌کند.

افزایش پروتئین‌های انتقال‌دهندهٔ خروجی (پروتئین‌های مقاومت چنددارویی — MDR)

• به‌ویژه بیان ناقل‌هایی مانند پی‌گلیکوپروتئین (P-gp) ممکن است افزایش یابد.
• عبور داروهایی مانند اکسی‌کدون از سد خونی‌مغزی کم و اثر مرکزی کاهش می‌یابد.

جذب

• فراهمی زیستی خوراکی: حدود %60–87 (بالا با وجود متابولیسم عبور نخست)
• زمان شروع اثر: شکل خوراکی 10–30 دقیقه
• زمان اوج غلظت پلاسما: رهش فوری 1–1.5 ساعت؛ رهش طولانی 3–4.5 ساعت
• اثر غذا: جذب را تغییر نمی‌دهد، اما در شکل رهش طولانی سرعت جذب ممکن است کمی تغییر کند.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): میانگین 2.6 L/kg
• اتصال به پروتئین پلاسما: %38–45 (عمدتاً آلبومین)
• از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند و این اثرهای مرکزی (تسکین درد، سرخوشی، سرکوب) را توضیح می‌دهد.

متابولیسم

• در کبد متابولیزه می‌شود (فاز I)
• مسیرهای اصلی: CYP3A4؛ نوراکسی‌کدون (غیرفعال یا کم‌فعال)، CYP2D6؛ اکسی‌مورفون (متابولیت فعال قوی‌تر)
• کونژوگاسیون فاز II: اکسی‌کدون و متابولیت‌ها با گلوکورونیداسیون به متابولیت محلول در آب تبدیل می‌شوند.
• ظرفیت تداخل بالینی با تفاوت‌های CYP3A4 و CYP2D6 یا داروهای مهارکننده/القاکننده بالاست.

دفع

• نیمه‌عمر (t1/2): رهش فوری 3–4 ساعت؛ رهش طولانی 10–12 ساعت
• مسیر دفع: %70 از کلیه (ادرار)
• اکسی‌کدون آزاد: %8
• متابولیت کونژوگه: %60+؛ %6–10 از مدفوع
• حذف ممکن است بر اساس کلیرانس کراتینین تغییر کند.
• در نارسایی کلیه با احتیاط مصرف شود.

برنامهٔ دوز

اکسی‌کدون رهش فوری (IR)

• بزرگسال بدون سابقهٔ مصرف اپیوئید: 5–10 mg خوراکی، هر 4–6 ساعت.
• بزرگسال دارای تحمل اپیوئید: 10–30 mg خوراکی، هر 4–6 ساعت.
• سالمند (>65 سال): 2.5–5 mg خوراکی، هر 6 ساعت؛ افزایش دوز باید آهسته باشد.

اکسی‌کدون رهش طولانی (ER / OxyContin):

• بزرگسال بدون سابقهٔ مصرف اپیوئید: معمولاً توصیه نمی‌شود؛ در صورت شروع، 10 mg هر 12 ساعت.
• بزرگسال دارای تحمل اپیوئید: بر اساس دوز پیشین اپیوئید، فردی تنظیم می‌شود.

شکل‌های تزریقی (IV/زیرجلدی/IM)

• IV: 1–2 mg به‌صورت تزریق آهستهٔ IV، هر 4 ساعت.
• SC/IM: 5 mg، هر 4–6 ساعت.

قرص رهش طولانی نباید خرد، جویده یا تقسیم شود و باید کامل بلعیده شود.

با خرد یا شکستن، کل دوز سریع جذب می‌شود و خطر بیش‌مصرفی و سرکوب تنفسی ایجاد می‌گردد.

معمولاً با معدهٔ خالی یا پُر قابل مصرف است.

اما در افراد دارای حساسیت معده، ممکن است مصرف همراه غذا توصیه شود.

چون ممکن است خواب‌آلودگی، سرگیجه و کاهش توجه ایجاد کند، هنگام رانندگی یا کار با دستگاه احتیاط لازم است.

اکسی‌کدون نباید ناگهان قطع شود.

پس از مصرف طولانی، برای جلوگیری از سندرم ترک باید دوز به‌آرامی کاهش یابد و سپس قطع شود.

در عوارضی مانند سرگیجه، تهوع، خواب‌آلودگی شدید و تنگی نفس، مراجعهٔ فوری به پزشک لازم است.

مدت مصرف، فاصلهٔ دوزها و برنامهٔ قطع باید زیر نظر پزشک تعیین شوند.

تداخل‌های دارویی

مهارکننده‌های CYP3A4

این داروها متابولیسم اکسی‌کدون را کند می‌کنند؛ سطح پلاسما و خطر سمیت و سرکوب تنفسی بالا می‌رود.

• ضدقارچ‌های آزولی (کتوکونازول، ایتراکونازول)
• آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (کلاریترومایسین، اریترومایسین)
• مهارکننده‌های پروتئاز HIV (ریتوناویر)
• وراپامیل، دیلتیازم
• آب گریپ‌فروت

القاکننده‌های CYP3A4

متابولیسم سریع‌تر و اثر کمتر می‌شود؛ تسکین ناکافی درد ممکن است رخ دهد.

• ریفامپیسین
• کاربامازپین
• فنی‌توئین
• گل راعی (علف چای)

مهارکننده‌های CYP2D6

تشکیل اکسی‌مورفون، متابولیت فعال اکسی‌کدون، کم می‌شود و اثر ضددرد ممکن است کاهش یابد.

• پاروکستین، فلوکستین
• بوپروپیون
• کینیدین

دیگر مهارکننده‌های دستگاه عصبی مرکزی

مصرف هم‌زمان خطر خواب‌آلودگی، سرکوب تنفسی و کما را افزایش می‌دهد.

• بنزودیازپین‌ها (دیازپام، لورازپام)
• باربیتورات‌ها
• الکل
• آنتی‌هیستامین‌ها (آرام‌بخش‌هایی مانند دیفن‌هیدرامین)
• شل‌کننده‌های عضله
• ضدروان‌پریشی‌ها

مهارکننده‌های MAO (مصرف هم‌زمان یا در 14 روز گذشته)

• خطر افت فشار خون، سرکوب تنفسی، سندرم سروتونین یا کما بالا می‌رود.
• ترکیب توصیه نمی‌شود.

تداخل با ادرارآورها و داروهای ضدفشار خون

• چون اکسی‌کدون پاسخ بارورسپتور را مهار می‌کند، ممکن است اثر داروی کاهندهٔ فشار خون را بیشتر کند.
• همچنین اثر ادرارآور را می‌پوشاند (مثلاً با تسکین درد، تشنگی ممکن است کمتر شود).

شرایط ویژهٔ نیازمند توجه

خطر سرکوب تنفسی

اکسی‌کدون مرکز تنفس را به‌صورت وابسته به دوز مهار می‌کند.

به‌ویژه در:

• بیماران بدون سابقهٔ اپیوئید
• سالمندان
• افراد دارای بیماری ریوی (COPD، آپنهٔ خواب)
• دریافت‌کنندگان هم‌زمان مهارکنندهٔ CNS (بنزودیازپین، الکل)

پایش نزدیک لازم است.

ظرفیت وابستگی و سوءمصرف

• اکسی‌کدون می‌تواند وابستگی جسمی و روانی ایجاد کند.
• در دوز بالا یا مصرف طولانی، تحمل ممکن است شکل بگیرد.
• در افراد دارای سابقهٔ اعتیاد باید با احتیاط تجویز شود.
• بارداری و شیردهی
• ردهٔ بارداری C (FDA ایالات متحده): ممکن است بر جنین اثر زیان‌آور داشته باشد.
• در مصرف طولانی، سندرم ترک نوزادی ممکن است دیده شود.
• شیردهی: وارد شیر می‌شود؛ خطر سرکوب تنفسی و خواب‌آلودگی شیرخوار وجود دارد.

نارسایی کبد

• اکسی‌کدون در کبد (CYP3A4 و CYP2D6) متابولیزه می‌شود.
• در نارسایی کبد، کلیرانس دارو کم و خطر انباشت و سمیت بیشتر می‌شود.
• با دوز کم آغاز و آهسته افزایش داده شود.

نارسایی کلیه

• اکسی‌کدون و متابولیت‌ها از کلیه دفع می‌شوند.
• در بیمار اورمیک، اثر ممکن است طولانی و خطر انباشت ایجاد شود.
• فاصلهٔ دوزها بیشتر و پایش دقیق انجام شود.

بیماران سالمند (سن ≥65 سال)

• با سن، کلیرانس دارو ممکن است کم و حساسیت بیشتر شود.
• دوز آغازین کمتر و افزایش دوز با دقت انجام شود.

شرایط گوارشی

• اکسی‌کدون حرکت روده را کند می‌کند و یبوست شایع است.
• در ایلئوس فلجی، انسداد یا بیماری مجرای صفراوی نباید مصرف شود.
• همراهی با آنتی‌کولینرژیک‌ها خطر ایلئوس را افزایش می‌دهد.

ضربهٔ سر و افزایش فشار داخل جمجمه

• اکسی‌کدون با احتباس دی‌اکسیدکربن می‌تواند فشار داخل جمجمه را بالا ببرد.
• مصرف در بیماران با فشار داخل جمجمهٔ بالا نامناسب است.

خطر افت فشار خون

• اکسی‌کدون با آزادسازی هیستامین و گشاد شدن عروق محیطی می‌تواند افت فشار وضعیتی ایجاد کند.
• به‌ویژه در بیمار کم‌حجم از نظر خون، احتیاط لازم است.

مصرف همراه الکل

• به‌ویژه اگر شکل رهش طولانی اکسی‌کدون همراه الکل مصرف شود:
• ممکن است تمام دارو ناگهان آزاد شود (dose dumping)
• خطر سرکوب شدید تنفسی و مرگ ایجاد می‌شود.

عوارض

• یبوست: %23–36
• تهوع: %21–34
• سرگیجه: %13–27
• استفراغ: %12–25
• سردرد: %10–18
• آرام‌بخشی / خواب‌آلودگی: %15–24
• خشکی دهان: %8–15
• خارش: %7–13
• خستگی / ضعف: %10–16
• ملال / سرخوشی / تغییرات خلق: %5–12
• کاهش اشتها: %6–10
• تعریق بیش‌ازحد: %5–10
• گیجی: %4–9
• بی‌خوابی: %5–9
• سرکوب تنفسی: %1–5
• افت فشار وضعیتی: %1–4
• احتباس ادرار (ناتوانی در ادرار کردن): %1–4
• میوز (تنگ شدن مردمک): %2–4
• اختلال هوشیاری / منگی: %2–5
• تحمل دارو / وابستگی: نامشخص (با مصرف طولانی بیشتر می‌شود)