Was ist Oxycodonhydrochlorid (Oxopane)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-Zulassung: Ja, Erstzulassung: 5. Dezember 1950 (langwirksame Form: 1995)
• Handelsname: Oxopane
• Wirkstoff: Oxycodonhydrochlorid (Oxycodone Hydrochloride)
• Darreichungsform: Tabletten zum Einnehmen (sofortige oder verlängerte Freisetzung), Kapseln, Lösung und Konzentrat zum Einnehmen, rektale Zäpfchen (in begrenzten Regionen)
• Klasse: Opioidanalgetikum (narkotisches Schmerzmittel)
• Kategorie: Starke chronische Schmerzen, Krebsbedingte Schmerzen, Postoperative Schmerzen, starke traumabedingte Schmerzen
• Originalhersteller: Purdue Pharma (OxyContin). Weitere Generikahersteller: Mallinckrodt, Hikma, Teva und andere.
• Versorgung in der Türkei: Im SGK-System ausschließlich als verschreibungspflichtiges und kontrolliertes Medikament
• Zugelassene Krebsarten (Indikation): Keine Zulassung für eine bestimmte Krebsart; von FDA und EMA jedoch zur Kontrolle starker chronischer krebsbedingter Schmerzen zugelassen.

Was ist Oxycodonhydrochlorid und wie wirkt es?

Oxycodonhydrochlorid ist ein halbsynthetisches Opioidanalgetikum. Es wird aus natürlichen Opioiden wie Morphin abgeleitet und gegen starke Schmerzen eingesetzt. Es dient der Kontrolle akuter und chronischer Schmerzen, besonders starker krebsbedingter oder postoperativer Schmerzen. Das von der US-Arzneimittelbehörde FDA zugelassene narkotische Analgetikum wirkt auf das zentrale Nervensystem.

Wie ist der Wirkmechanismus?

Oxycodon wirkt hauptsächlich als Agonist am μ-Opioidrezeptor (Mu) und bindet in geringerem Ausmaß auch an κ- (Kappa-) und δ-Opioidrezeptoren (Delta).

Rezeptorinteraktion: Oxycodon bindet mit hoher Affinität an μ-Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem und im Magen-Darm-Trakt.

Aktivierung G-Protein-gekoppelter Rezeptoren:Diese Rezeptoren wirken über hemmende G-Proteine (Gi/o). Nach ihrer Aktivierung:

• Wird die Adenylatcyclase gehemmt.
• Sinkt der cAMP-Spiegel (zyklisches Adenosinmonophosphat).
• Öffnen sich K⁺-Kanäle und das Neuron wird hyperpolarisiert.
• Schließen sich Ca²⁺-Kanäle und die Freisetzung von Neurotransmittern wie Glutamat und Substanz P nimmt ab.

Hemmung neuronaler Übertragung: Die Weiterleitung schmerzbezogener afferenter Signale wird im Hinterhorn des Rückenmarks und im Hirnstamm unterdrückt. Dadurch werden:

• Schmerzwahrnehmung
• und Entstehung sensorischer Antworten deutlich gehemmt.

Geschichte der FDA-Zulassung

• 20. Juni 2011: Pfizer und Acura gaben die FDA-Zulassung für Oxecta (Oxycodon HCl, USP), CII, bekannt.
• 20. Dezember 2010: King Pharmaceuticals und Acura Pharmaceuticals kündigten einen Zulassungsantrag (NDA) für Acurox-Tabletten an.
• 4. Mai 2010: King Pharmaceuticals und Acura Pharmaceuticals kündigten Pläne für einen Zulassungsantrag für niacinfreie Acurox-Tabletten an.
• 23. April 2010: Acura Pharmaceuticals und King Pharmaceuticals veröffentlichten ein Update zur Sitzung des FDA-Beratungsausschusses zu Acurox.
• 3. September 2009: Acura Pharmaceuticals und King Pharmaceuticals informierten über den Zulassungsantrag (NDA) für Acurox.
• 2. Juli 2009: Acura und King meldeten den Erhalt eines vollständigen Antwortschreibens der FDA (Complete Response Letter) zu Acurox.
• 3. März 2009: Die FDA nahm den Zulassungsantrag für Acurox-Tabletten zur vorrangigen Prüfung (Priority Review) an.
• 2. Januar 2009: Ein Zulassungsantrag (NDA) für Acurox-Tabletten wurde eingereicht.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei zugelassen und durch die SGK erstattet.

Preis: Oxopane 5 mg, 56 Kapseln: 143.09 TL; Oxopane 10 mg, 56 Kapseln: 247.90 TL; Oxopane 20 mg, 56 Kapseln: 493,73 TL.

Resistenzmechanismen

Desensibilisierung von Opioidrezeptoren

• Anhaltende Stimulation der μ-Opioidrezeptoren (MOR) führt durch Phosphorylierung zur Desensibilisierung.
• Desensibilisierte Rezeptoren werden von der G-Protein-Signalübertragung entkoppelt und unwirksam.

Rezeptor-Downregulation

• Bei chronischer Oxycodonanwendung werden Rezeptoren in die Zelle aufgenommen (Internalisierung) und ihre Zahl nimmt ab.
• Dadurch wirkt dieselbe Dosis schwächer (pharmakodynamische Toleranz).

Supersensibilisierung der Adenylatcyclase

• Nach langfristiger MOR-Aktivierung steigt die Adenylatcyclaseaktivität kompensatorisch an.
• Der cAMP-Spiegel erhöht sich; dadurch kann die Schmerzübertragung wieder aktiviert werden.

Neuronale Plastizität und NMDA-Aktivierung

• Chronische Opioidanwendung kann Glutamat-/NMDA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem überaktivieren.
• Dies trägt zu opioidbedingter Hyperalgesie, also übermäßiger Schmerzempfindlichkeit, und Toleranz bei.

Neuroinflammation und Gliaaktivierung

• Mikroglia und Astrozyten können auf Opioidstimulation mit Aktivierung reagieren.
• Sie setzen Zytokine (IL-1β, TNF-α, IL-6) und entzündungsfördernde Mediatoren frei.
• Das fördert sowohl Toleranz als auch das Wiederauftreten von Schmerzen.

Zunahme von Effluxtransportern (Multidrug Resistance Proteins – MDR)

• Besonders Transportproteine wie P-Glykoprotein (P-gp) können verstärkt exprimiert werden.
• Medikamente wie Oxycodon passieren die Blut-Hirn-Schranke schlechter, wodurch ihre zentrale Wirkung abnimmt.

Resorption

• Orale Bioverfügbarkeit: etwa 60–87% (trotz First-Pass-Metabolismus hoch)
• Wirkungseintritt: orale Formen nach 10–30 Minuten
• Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel: sofortige Freisetzung 1–1.5 Stunden, verlängerte Freisetzung 3–4.5 Stunden
• Nahrungseinfluss: keine Beeinflussung der Resorption; bei Retardformen kann sich die Resorptionsgeschwindigkeit leicht ändern.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): durchschnittlich 2.6 L/kg
• Plasmaproteinbindung: 38–45% (vor allem Albumin)
• Passiert die Blut-Hirn-Schranke, was zentrale Wirkungen wie Analgesie, Euphorie und Dämpfung erklärt.

Metabolismus

• Wird in der Leber metabolisiert (Phase-I-Metabolismus)
• Wichtigste Stoffwechselwege: CYP3A4 → Noroxycodon (inaktiv oder gering aktiv); CYP2D6 → Oxymorphon (stärker aktiver Metabolit)
• Phase-II-Konjugation: Oxycodon und seine Metaboliten werden durch Glukuronidierung wasserlöslich.
• CYP3A4- und CYP2D6-Varianten sowie hemmende oder induzierende Medikamente bergen hohes klinisches Wechselwirkungspotenzial.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t1/2): sofortige Freisetzung 3–4 Stunden, verlängerte Freisetzung 10–12 Stunden
• Ausscheidung: 70% über die Nieren (Urin)
• Freies Oxycodon: 8%
• Konjugierte Metaboliten: 60%+, 6–10% über den Stuhl
• Die Elimination kann von der Kreatinin-Clearance abhängen.
• Bei Niereninsuffizienz vorsichtig anwenden.

Dosierungsbereich

Sofort freisetzendes Oxycodon (IR)

• Opioidnaive Erwachsene: 5–10 mg oral alle 4–6 Stunden.
• Opioidtolerante Erwachsene: 10–30 mg oral alle 4–6 Stunden.
• Ältere Menschen (>65 Jahre): 2.5–5 mg oral alle 6 Stunden; langsam titrieren.

Oxycodon mit verlängerter Freisetzung (ER / OxyContin):

• Opioidnaive Erwachsene: Im Allgemeinen nicht empfohlen; bei Beginn 10 mg alle 12 Stunden.
• Opioidtolerante Erwachsene: Individuelle Anpassung an die bisherige Opioiddosis.

Parenterale Formen (IV/subkutan/IM)

• IV: 1–2 mg langsam als IV-Bolus alle 4 Stunden.
• SC/IM: 5 mg alle 4–6 Stunden.

Retardtabletten nicht zerdrücken, kauen oder teilen, sondern ganz schlucken.

Zerdrücken oder Zerbrechen führt zur schnellen Aufnahme der gesamten Dosis und kann Überdosierung und Atemdepression verursachen.

Die Einnahme ist meist mit oder ohne Nahrung möglich.

Bei empfindlichem Magen kann die Einnahme zu einer Mahlzeit empfohlen werden.

Da Sedierung, Schwindel und verminderte Aufmerksamkeit möglich sind, ist beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht nötig.

Oxycodon darf nicht abrupt abgesetzt werden.

Nach längerer Anwendung muss die Dosis zum Absetzen schrittweise reduziert werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Bei Nebenwirkungen wie Schwindel, Übelkeit, ausgeprägter Schläfrigkeit oder Atemnot sofort einen Arzt aufsuchen.

Anwendungsdauer, Dosisintervall und Absetzplan müssen ärztlich überwacht werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

CYP3A4-Hemmer

Diese Medikamente verlangsamen den Oxycodonabbau, erhöhen den Plasmaspiegel und damit das Risiko von Toxizität und Atemdepression.

• Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol)
• Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin)
• HIV-Proteasehemmer (Ritonavir)
• Verapamil, Diltiazem
• Grapefruitsaft

CYP3A4-Induktoren

Der Abbau wird beschleunigt und die Wirkung nimmt ab; die Schmerzlinderung kann unzureichend sein.

• Rifampicin
• Carbamazepin
• Phenytoin
• Johanniskraut (St. John’s Wort)

CYP2D6-Hemmer

Die Bildung des aktiven Oxycodonmetaboliten Oxymorphon wird verringert; dadurch kann die analgetische Wirkung abnehmen.

• Paroxetin, Fluoxetin
• Bupropion
• Chinidin

Weitere das zentrale Nervensystem dämpfende Substanzen

Gleichzeitige Anwendung erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression und Koma.

• Benzodiazepine (Diazepam, Lorazepam)
• Barbiturate
• Alkohol
• Antihistaminika (sedierende Wirkstoffe wie Diphenhydramin)
• Muskelrelaxanzien
• Antipsychotika

MAO-Hemmer (gleichzeitige Anwendung oder innerhalb der letzten 14 Tage)

• Erhöhtes Risiko von Hypotonie, Atemdepression, Serotoninsyndrom oder Koma.
• Die Kombination wird nicht empfohlen.

Wechselwirkungen mit Diuretika und Blutdrucksenkern

• Oxycodon hemmt die Barorezeptorantwort und kann die Wirkung blutdrucksenkender Medikamente verstärken.
• Es kann außerdem die Wirkung von Diuretika verdecken, etwa weil Schmerzlinderung das Durstgefühl verringern kann.

Besondere Situationen mit Vorsichtsbedarf

Risiko einer Atemdepression

Oxycodon hemmt dosisabhängig das Atemzentrum.

Besonders bei:

• Opioidnaiven Patienten
• Älteren Menschen
• Menschen mit Lungenerkrankungen (COPD, Schlafapnoe)
• Gleichzeitiger Einnahme zentral dämpfender Substanzen (Benzodiazepine, Alkohol)

ist engmaschige Überwachung erforderlich.

Abhängigkeits- und Missbrauchspotenzial

• Oxycodon kann körperlich und psychisch abhängig machen.
• Bei hohen Dosen oder längerer Anwendung kann sich Toleranz entwickeln.
• Bei Abhängigkeit in der Vorgeschichte vorsichtig verschreiben.
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Schwangerschaftskategorie C (US-FDA): schädliche Wirkungen auf den Fetus möglich.
• Längere Anwendung kann beim Neugeborenen ein Entzugssyndrom verursachen.
• Stillzeit: Übergang in die Muttermilch; Risiko von Atemdepression und Sedierung beim gestillten Kind.

Leberinsuffizienz

• Oxycodon wird in der Leber über CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert.
• Bei Leberinsuffizienz sinkt die Clearance, während das Risiko von Anreicherung und Toxizität steigt.
• Mit niedrigen Dosen beginnen und langsam titrieren.

Niereninsuffizienz

• Oxycodon und seine Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden.
• Bei urämischen Patienten können Wirkung und Anreicherungsrisiko zunehmen.
• Dosisintervalle verlängern und sorgfältig überwachen.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

• Mit dem Alter kann die Clearance abnehmen und die Empfindlichkeit steigen.
• Anfangsdosis reduzieren und vorsichtig titrieren.

Magen-Darm-Erkrankungen

• Oxycodon verlangsamt die Darmbewegung; Verstopfung ist häufig.
• Bei paralytischem Ileus, Darmverschluss oder Gallenwegserkrankung nicht anwenden.
• Die Kombination mit Anticholinergika erhöht das Ileusrisiko.

Kopfverletzung und erhöhter Hirndruck

• Oxycodon kann durch Kohlendioxidretention den intrakraniellen Druck erhöhen.
• Bei erhöhtem Hirndruck ist die Anwendung bedenklich.

Hypotonierisiko

• Oxycodon kann durch Histaminfreisetzung und periphere Gefäßerweiterung eine orthostatische Hypotonie verursachen.
• Besonders bei Hypovolämie ist Vorsicht erforderlich.

Anwendung mit Alkohol

• Wird Oxycodon, besonders in Retardform, zusammen mit Alkohol eingenommen:
• Kann die gesamte Wirkstoffmenge auf einmal freigesetzt werden (Dose Dumping)
• Können schwere Atemdepression und Todesgefahr entstehen.

Nebenwirkungen

• Verstopfung: 23–36%
• Übelkeit: 21–34%
• Schwindel: 13–27%
• Erbrechen: 12–25%
• Kopfschmerzen: 10–18%
• Sedierung / Schläfrigkeit: 15–24%
• Mundtrockenheit: 8–15%
• Juckreiz (Pruritus): 7–13%
• Müdigkeit / Schwäche: 10–16%
• Dysphorie / Euphorie / Stimmungsschwankungen: 5–12%
• Appetitminderung: 6–10%
• Schwitzen (Hyperhidrose): 5–10%
• Verwirrtheit: 4–9%
• Insomnie (Schlaflosigkeit): 5–9%
• Atemdepression: 1–5%
• Orthostatische Hypotonie: 1–4%
• Harnverhalt (Unfähigkeit zu urinieren): 1–4%
• Miosis (Pupillenverengung): 2–4%
• Bewusstseinstrübung / Benommenheit: 2–5%
• Medikamententoleranz / Abhängigkeit: unbekannt (nimmt bei längerer Anwendung zu)