Oksikodon hidroxlorid (Oxopane) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli, İlk təsdiq tarixi: 5 dekabr 1950 (uzun təsirli forması: 1995)
• Ticarət adı: Oxopane
• Təsiredici maddə: Oksikodon hidroxlorid (Oxycodone Hydrochloride)
• Tətbiq üsulu: Ağızdan qəbul edilən tablet (dərhal azad olunan, uzadılmış azad olunan), oral kapsul, oral məhlul, oral konsentrat, rektal şam (məhdud bölgələrdə)
• Sinfi: Opioid analgetik (narkotik ağrıkəsici)
• Kateqoriya: Şiddətli xroniki ağrı, Xərçənglə əlaqəli ağrı, Əməliyyatdan sonrakı ağrı, travmaya bağlı şiddətli ağrı
• Orijinal istehsalçı: Purdue Pharma (OxyContin). Digər generik istehsalçılar: Mallinckrodt, Hikma, Teva və s.
• Türkiyədə əlçatanlıq: SGK əhatəsində yalnız reseptlə verilən və nəzarətə tabe dərman kimi
• Təsdiqləndiyi xərçənglər (göstəriş): Xüsusi bir xərçəng növü üçün təsdiqlənməyib, lakin xərçəngdən qaynaqlanan şiddətli xroniki ağrının idarə edilməsi məqsədilə FDA və EMA tərəfindən təsdiqlənib.

Oksikodon hidroxlorid nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Oksikodon hidroxlorid yarımsintetik opioid analgetikdir. Morfin kimi təbii opioidlərdən əldə edilir və şiddətli ağrının müalicəsində istifadə olunur. Həm kəskin, həm də xroniki ağrının idarə edilməsində, xüsusilə xərçəng mənşəli və ya əməliyyatdan sonrakı şiddətli ağrılarda seçilir. ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş, mərkəzi sinir sisteminə təsir edən narkotik analgetikdir.

Təsir mexanizmi necədir?

Oksikodon əsasən μ-opioid (mü) reseptoru aqonisti kimi təsir göstərir, daha az dərəcədə κ (kappa) və δ (delta) opioid reseptorlarına bağlanır.

Reseptorla qarşılıqlı təsir: Oksikodon mərkəzi sinir sistemi və mədə-bağırsaq sistemindəki μ-opioid reseptorlarına yüksək yaxınlıqla bağlanır.

G zülalı ilə əlaqəli reseptorun aktivləşməsi:Bu reseptorlar inhibəedici G zülalları (Gi/o) vasitəsilə təsir göstərir. Reseptor aktivləşdikdən sonra:

• Adenilat siklaza aktivliyi inhibə edilir.
• cAMP (siklik adenozin monofosfat) səviyyələri azalır.
• K⁺ kanalları açılır və neyron hiperpolyarizasiya olunur.
• Ca²⁺ kanalları bağlanır və neyrotransmitterlərin (qlutamat, P maddəsi) ifrazı azalır.

Neyron ötürülməsinin basdırılması: Ağrıya aid afferent siqnalların ötürülməsi arxa buynuz və beyin kötüyü səviyyəsində basdırılır. Beləliklə:

• Ağrının qavranılmasının
• və hissi cavabın yaranmasının qarşısı əhəmiyyətli dərəcədə alınır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

• 20 iyun 2011: Pfizer və Acura Oxecta (oksikodon HCl, USP) CII üçün FDA təsdiqi aldıqlarını açıqladılar.
• 20 dekabr 2010: King Pharmaceuticals və Acura Pharmaceuticals Acurox tabletləri üçün Yeni Dərman Müraciəti (NDA) etdiklərini açıqladılar.
• 4 may 2010: King Pharmaceuticals və Acura Pharmaceuticals niasin tərkibli olmayan Acurox tabletləri üçün Yeni Dərman Müraciəti planlarını açıqladılar.
• 23 aprel 2010: Acura Pharmaceuticals və King Pharmaceuticals Acurox ilə bağlı FDA Məsləhət Komitəsinin iclası haqqında yenilik paylaşdılar.
• 3 sentyabr 2009: Acura Pharmaceuticals və King Pharmaceuticals Acurox üçün Yeni Dərman Müraciəti (NDA) haqqında yenilik verdilər.
• 2 iyul 2009: Acura və King Acurox üçün FDA-dən Tam Cavab Məktubu (Complete Response Letter) aldıqlarını bildirdilər.
• 3 mart 2009: Acurox tabletləri üçün Yeni Dərman Müraciəti FDA tərəfindən prioritet baxış çərçivəsində qəbul edildi.
• 2 yanvar 2009: Acurox tabletləri üçün Yeni Dərman Müraciəti (NDA) edildi.

Türkiyə qeydiyyatı

Türkiyədə qeydiyyatdadır və ödənişi SGK tərəfindən qarşılanır.

Qiyməti: Oxopane 5 mg 56 kapsul 143.09 TL, Oxopane 10 mg 56 kapsul 247.90 TL, Oxopane 20 mg 56 kapsul 493,73 TL-dir.

Rezistentlik mexanizmi

Opioid reseptorunun desensitizasiyası

• μ-opioid reseptorları (MOR) davamlı stimullaşdırıldıqda fosforlaşma vasitəsilə həssaslığını itirir.
• Həssaslığını itirmiş reseptorlar G zülalı siqnal ötürülməsindən ayrılır və təsirsizləşir.

Reseptorların azalması

• Xroniki oksikodon istifadəsi ilə reseptorların hüceyrə daxilinə alınması (internalizasiya) və sayının azalması müşahidə olunur.
• Bu, eyni dərman dozası ilə daha az təsir əldə edilməsinə səbəb olur (farmakodinamik tolerantlıq).

Adenilat siklazanın həddindən artıq həssaslaşması

• Uzunmüddətli MOR aktivləşməsindən sonra adenilat siklaza aktivliyi kompensator şəkildə artır.
• Nəticədə cAMP səviyyələri yüksəlir və bu, ağrı ötürülməsinin yenidən aktivləşməsinə səbəb ola bilər.

Neyron plastikliyi və NMDA aktivləşməsi

• Xroniki opioid istifadəsi mərkəzi sinir sistemində qlutamat/NMDA reseptorlarının həddindən artıq aktivləşməsinə səbəb ola bilər.
• Bu, opioiddən qaynaqlanan hiperalgeziyanın (ağrıya həddindən artıq həssaslığın) və tolerantlığın yaranmasında rol oynayır.

Neyroiltihab və qlial hüceyrələrin aktivləşməsi

• Mikroqliya və astrositlər opioid stimullaşdırılmasına cavab olaraq aktivləşə bilər.
• Bu hüceyrələr sitokinlər (IL-1β, TNF-α, IL-6) və iltihabı gücləndirən mediatorlar ifraz edir.
• Bu, həm tolerantlığı, həm də ağrının yenidən yaranmasını başladır.

Efflüks daşıyıcı zülallarının artması (çoxsaylı dərman rezistentliyi zülalları — MDR)

• Xüsusilə P-qlikoprotein (P-gp) kimi daşıyıcı zülalların ekspressiyası arta bilər.
• Oksikodon kimi dərmanların qan-beyin baryerindən keçməsi azalır, beləliklə mərkəzi təsir zəifləyir.

Sorulma

• Biomənimsənilmə (ağızdan): təxminən 60–87% (ilk keçid metabolizminə baxmayaraq yüksəkdir)
• Təsirin başlanma müddəti: oral formalar: 10–30 dəqiqə
• Pik plazma səviyyəsinə çatma müddəti: dərhal azad olunan forma: 1–1.5 saat, uzadılmış azad olunan forma: 3–4.5 saat
• Qidanın təsiri: sorulmaya təsir etmir, lakin uzadılmış azad olunan formada sorulma sürəti bir qədər dəyişə bilər.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): 2.6 L/kg (orta hesabla)
• Plazma zülallarına bağlanma: 38–45% (əsasən albuminlə)
• Qan-beyin baryerini keçə bilir; bu, mərkəzi təsirlərini (analgeziya, eyforiya, depressiya) izah edir.

Metabolizm

• Qaraciyərdə metabolizmə uğrayır (faza I metabolizm)
• Əsas metabolik yollar: CYP3A4; noroksikodon (qeyri-aktiv və ya zəif aktiv) CYP2D6; oksimorfon (daha güclü aktiv metabolit)
• Faza II konyuqasiya: oksikodon və metabolitləri qlükuronidləşmə yolu ilə suda həll olan metabolitlərə çevrilir.
• CYP3A4 və CYP2D6 variasiyaları və ya inhibəedici/induksiyaedici dərmanlarla klinik qarşılıqlı təsir potensialı yüksəkdir.

Xaric olunma

• Yarımömrü (t1/2): dərhal azad olunan: 3–4 saat, uzadılmış azad olunan: 10–12 saat
• Xaric olunma yolu: 70% böyrəklərlə (sidik)
• Sərbəst oksikodon: 8%
• Konyuqə metabolitlər: 60%+, nəcislə 6–10%
• Eliminasiya kreatinin klirensindən asılı olaraq dəyişə bilər.
• Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Doza intervalı

Dərhal azad olunan oksikodon (IR)

• Əvvəllər opioid almamış yetkin: 5–10 mg ağızdan, hər 4–6 saatdan bir.
• Opioidə tolerant yetkin: 10–30 mg ağızdan, hər 4–6 saatdan bir.
• Yaşlı (>65 yaş): 2.5–5 mg ağızdan, hər 6 saatdan bir; doza titrlənməsi yavaş aparılmalıdır.

Uzadılmış azad olunan oksikodon (ER / OxyContin):

• Əvvəllər opioid almamış yetkin: Adətən tövsiyə edilmir; başlanacaqsa, 12 saatdan bir 10 mg.
• Opioidə tolerant yetkin: Əvvəlki opioid dozasına görə fərdi tənzimlənir.

Parenteral (IV/dərialtı/IM) formalar

• IV: 1–2 mg yavaş IV bolyus, hər 4 saatdan bir.
• SC/IM: 5 mg, hər 4–6 saatdan bir.

Uzadılmış azad olunan tabletlər əzilməməli, çeynənməməli, bölünməməli və bütöv udulmalıdır.

Əzmə və ya sındırma nəticəsində bütün doza sürətlə sorulur, artıq doza riski və tənəffüsün basdırılması yaranır.

Adətən ac və ya toxqarına qəbul edilə bilər.

Lakin mədəsi həssas olanlara yeməklə birlikdə qəbul etmək tövsiyə oluna bilər.

Sedasiya, başgicəllənmə və diqqətin azalmasına səbəb ola bildiyindən nəqliyyat vasitəsi və ya mexanizm idarə edərkən ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Oksikodon qəfil dayandırılmamalıdır.

Uzunmüddətli istifadədən sonra çəkilmə sindromunun qarşısını almaq üçün doza tədricən azaldılaraq dayandırılmalıdır.

Başgicəllənmə, ürəkbulanma, həddindən artıq yuxululuq və təngnəfəslik kimi yan təsirlər olduqda təcili həkimə müraciət edilməlidir.

İstifadə müddəti, doza intervalı və dayandırma planı həkim nəzarəti altında müəyyənləşdirilməlidir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

CYP3A4 inhibitorları

Bu dərmanlar oksikodonun metabolizmini ləngidir, plazma səviyyəsini artırır, toksiklik və tənəffüsün basdırılması riskini yüksəldir.

• Azol qrupundan göbələkəleyhinə preparatlar (ketokonazol, itrakonazol)
• Makrolid antibiotiklər (klaritromisin, eritromisin)
• HIV proteaza inhibitorları (ritonavir)
• Verapamil, diltiazem
• Qreypfrut şirəsi

CYP3A4 induktorları

Metabolizm sürətlənir və təsir azalır; yetərsiz analgeziya müşahidə oluna bilər.

• Rifampisin
• Karbamazepin
• Fenitoin
• Dazıotu (St. John’s Wort)

CYP2D6 inhibitorları

Oksikodonun aktiv metaboliti olan oksimorfonun yaranması azalır və ağrıkəsici təsir zəifləyə bilər.

• Paroksetin, fluoksetin
• Bupropion
• Xinidin

Mərkəzi sinir sistemini basdıran digər maddələr

Birlikdə istifadə sedasiya, tənəffüsün basdırılması və koma riskini artırır.

• Benzodiazepinlər (diazepam, lorazepam)
• Barbituratlar
• Alkoqol
• Antihistaminlər (difenhidramin kimi sedativlər)
• Əzələ boşaldıcıları
• Antipsixotiklər

MAO inhibitorları (eyni vaxtda və ya son 14 gün ərzində istifadə)

• Hipotenziya, tənəffüsün basdırılması, serotonin sindromu və ya koma riski artır.
• Kombinasiya tövsiyə edilmir.

Diuretiklər və antihipertenzivlərlə qarşılıqlı təsir

• Oksikodon baroreseptor cavabını basdırdığı üçün təzyiqsalıcı dərmanların təsirini artıra bilər.
• Həmçinin diuretiklərin təsirini gizlədir (məsələn, ağrı basdırıldıqda susuzluq hissi azala bilər).

Diqqət tələb edən xüsusi hallar

Tənəffüsün basdırılması riski

Oksikodon dozadan asılı olaraq tənəffüs mərkəzini basdırır.

Xüsusilə:

• Əvvəllər opioid almamış xəstələrdə
• Yaşlı insanlarda
• Ağciyər xəstəliyi olanlarda (KOAH, yuxu apnesi)
• Eyni vaxtda MSS depressantları (benzodiazepin, alkoqol) qəbul edənlərdə

Yaxından izləmə lazımdır.

Asılılıq və sui-istifadə potensialı

• Oksikodon fiziki və psixoloji asılılıq yarada bilər.
• Yüksək dozada və ya uzunmüddətli istifadədə tolerantlıq inkişaf edə bilər.
• Asılılıq anamnezi olan insanlara ehtiyatla təyin edilməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma
• Hamiləlik kateqoriyası C (ABŞ FDA): dölə zərərli təsirləri ola bilər.
• Uzunmüddətli istifadədə yenidoğulmuşda çəkilmə sindromu müşahidə oluna bilər.
• Südvermə: südə keçir; ana südü alan körpədə tənəffüsün basdırılması və sedasiya riski var.

Qaraciyər çatışmazlığı

• Oksikodon qaraciyərdə (CYP3A4 və CYP2D6) metabolizmə uğrayır.
• Qaraciyər çatışmazlığında dərmanın klirensi azalır, toplanma və toksiklik riski artır.
• Aşağı dozalarla başlanmalı, titrlənmə yavaş aparılmalıdır.

Böyrək çatışmazlığı

• Oksikodon və metabolitləri böyrəklərlə xaric edilir.
• Uremiyalı xəstələrdə təsiri uzana və toplanma riski yarana bilər.
• Doza intervalları uzadılmalı, yaxından izlənməlidir.

Yaşlı xəstələr (≥65 yaş)

• Yaş artdıqca dərmanın klirensi azala, həssaslıq arta bilər.
• Başlanğıc dozası azaldılmalı, titrlənmə ehtiyatla aparılmalıdır.

Mədə-bağırsaqla bağlı hallar

• Oksikodon hərəkətliliyi ləngidir və qəbizlik tez-tez rast gəlinir.
• Paralitik ileus, tıxanıqlıq və öd axacağı xəstəliyi olanlarda istifadə edilməməlidir.
• Antixolinergiklərlə birlikdə istifadə ileus riskini artırır.

Baş travması və kəllədaxili təzyiqin artması

• Oksikodon karbon qazının tutulmasına səbəb olaraq kəllədaxili təzyiqi artıra bilər.
• Kəllədaxili təzyiqi yüksək olan xəstələrdə istifadəsi təhlükəlidir.

Hipotenziya riski

• Oksikodon histamin ifrazı və periferik damar genişlənməsi vasitəsilə ortostatik hipotenziya yarada bilər.
• Xüsusilə hipovolemiyalı xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.

Alkoqolla istifadə

• Oksikodonun, xüsusilə uzadılmış azad olunan formasının alkoqolla birlikdə qəbulunda:
• Dərmanın hamısı birdən azad oluna bilər (dozanın sürətlə boşalması)
• Tənəffüsün həddindən artıq basdırılması və ölüm riski yarana bilər.

Yan təsirlər

• Qəbizlik: 23–36%
• Ürəkbulanma: 21–34%
• Başgicəllənmə: 13–27%
• Qusma: 12–25%
• Baş ağrısı: 10–18%
• Sedasiya / yuxululuq: 15–24%
• Ağız quruluğu: 8–15%
• Qaşınma (pruritus): 7–13%
• Yorğunluq / halsızlıq: 10–16%
• Disforiya / eyforiya / əhval dəyişiklikləri: 5–12%
• İştahanın azalması: 6–10%
• Tərləmə (hiperhidroz): 5–10%
• Çaşqınlıq: 4–9%
• İnsomniya (yuxusuzluq): 5–9%
• Tənəffüsün basdırılması: 1–5%
• Ortostatik hipotenziya: 1–4%
• Sidik ləngiməsi (sidiyə gedə bilməmək): 1–4%
• Mioz (bəbəyin daralması): 2–4%
• Şüurun bulanması / keylik: 2–5%
• Dərmana tolerantlıq / asılılıq: məlum deyil (uzunmüddətli istifadədə artır)