ما كارموستين (BICNU)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض
في هذا المقال
- ✅ موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 27 مارس 1977
- 💊 الاسم التجاري: BICNU
- 🧪 المادة الفعالة: كارموستين (Carmustine)
- 💉 طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (İ.V.)
- 🧬 الفئة: عامل مؤلكل (علاج كيميائي مشتق من النتروزويوريا)
- 📂 التصنيف: مضاد للأورام / علاج كيميائي سام للخلايا
- 🏭 الشركة المنتجة: Bristol Myers Squibb (المنتج الأصلي). ومن منتجي البدائل الجنيسة: Mylan, Teva
- 🌍 التوزيع في تركيا: مرخّص. الموزعون: Konsina İlaç, Koçak Farma, Vem İlaç
- 🎯 السرطانات المعتمدة:
- 🧠 أورام الدماغ (الورم الأرومي الدبقي، الورم النجمي وغيرها)
- 🩸 الورم النقوي المتعدد
- 🔵 لمفوما هودجكين
- 🟢 اللمفوما اللاهودجكينية
ما كارموستين؟ وكيف يعمل؟
كارموستين دواء كيميائي من فئة النتروزويوريا. يمنع نمو الخلايا السرطانية وانقسامها بإلحاق ضرر مباشر بـ DNA. ويُستخدم خصوصًا في بعض السرطانات مثل أورام الدماغ واللمفومات والورم النقوي المتعدد.
ما آلية عمله؟
يخل كارموستين ببنية المادة الوراثية عبر إضافة مجموعات ألكيل إلى DNA وRNA داخل الخلية. ويؤدي ذلك إلى تكوّن روابط متصالبة بين سلاسل DNA، فتوقف انقسام الخلية وتؤدي إلى موت الخلية السرطانية. كما يحدث تأثيرًا سامًا للخلايا بتثبيط تصنيع البروتين وآليات الإصلاح داخل الخلية.
لأن كارموستين جزيء قابل للذوبان في الدهون، يمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي، مما يجعله فعالًا في علاج أورام الدماغ.
تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)
07 مارس 1977: صدرت أول موافقة FDA لاستخدامه في سرطانات مختلفة بهدف العلاج التلطيفي.
الترخيص في تركيا
مرخّص من وزارة الصحة.
الاستطبابات العلاجية
- في أورام الدماغ: الورم الأرومي الدبقي والورم الأرومي النخاعي والورم النجمي وأورام الدماغ النقيلية
- في الورم النقوي المتعدد بالاشتراك مع غلوكوكورتيكويد مثل بريدنيزون،
- في مرض هودجكين، يُستخدم مع أدوية أخرى معتمدة في العلاج الثانوي لدى من نكسوا أثناء العلاج الأولي أو لم يستجيبوا له.
- في اللمفومات اللاهودجكينية، يُستخدم مع أدوية أخرى معتمدة في العلاج الثانوي لدى من نكسوا أثناء العلاج الأولي أو لم يستجيبوا له.
وضع تعويض SGK
- في استطبابات أورام الدماغ: الورم الأرومي الدبقي وورم جذع الدماغ الدبقي والورم الأرومي النخاعي والورم النجمي والورم البطاني العصبي وأورام الدماغ النقيلية، يكون ذلك بتقرير اختصاصي الأورام الطبية. ولدى مرضى لمفوما هودجكين واللمفوما اللاهودجكينية، يوجد تعويض من sgk بتقرير طبي من اختصاصي أمراض الدم.
- يُعوَّض استخدامه مع بيفاسيزوماب في الخط الثاني لعلاج GBM.
السعر: قارورة كارموستين 100 mg بسعر 66.558.02TL.
آليات المقاومة
زيادة إنزيم O⁶-ألكيل غوانين DNA ألكيل ترانسفيراز (AGT / MGMT):
- يضيف كارموستين مجموعة ألكيل إلى موضع O⁶ من قاعدة الغوانين في DNA.
- يزيل إنزيم الإصلاح MGMT (O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase) هذا الضرر.
- عند ارتفاع مستوى هذا الإنزيم في الخلايا، يُصلَح سريعًا الضرر الذي يحدثه كارموستين في DNA، ويفقد الدواء فعاليته.
ارتفاع مستوى الغلوتاثيون ونشاط غلوتاثيون S-ترانسفيراز:
- يجب أن يبقى كارموستين نشطًا حتى يؤثر داخل الخلية.
- قد يزيل الغلوتاثيون سمية الدواء ويجعله غير فعال.
- يربط إنزيم غلوتاثيون-S-ترانسفيراز (GST) كارموستين، فيقلل تأثيره.
زيادة تنشيط مسارات إصلاح DNA:
- قد تصلح آليات إصلاح DNA، مثل إصلاح استئصال القواعد (BER)، الضرر الناجم عن كارموستين.
- تطور الخلايا مقاومة للدواء عبر الإفراط في استخدام هذه المسارات.
انخفاض دخول الدواء أو زيادة طرحه خارج الخلية:
عندما يقل دخول كارموستين إلى الخلية أو يزيد إخراجه منها (مثلًا عبر البروتينات الناقلة ABC)، ينخفض تركيزه داخل الخلية ويقل تأثيره.
اختلال مسارات الاستماتة:
- يدفع كارموستين الخلية إلى الموت (الاستماتة) بإحداث ضرر في DNA.
- لكن بعض الخلايا السرطانية قد تتجاهل هذه الإشارات أو تثبط مسارات الاستماتة.
الامتصاص
- يُعطى كارموستين عادة عبر الوريد (وريديًا).
- لا يُنصح بإعطائه فمويًا لأن امتصاصه في الجهاز الهضمي غير مستقر وغير كافٍ.
- بعد الإعطاء الوريدي (İ.V.) ينتقل سريعًا إلى الدم ويبدأ تأثيره.
التوزع
- له بنية قابلة للذوبان في الدهون (محبة للدهن).
- وبفضل هذه الخاصية يعبر الحاجز الدموي الدماغي، مما يزيد فعاليته في أورام الدماغ.
- يتوزع سريعًا في أنسجة الجسم، خاصة الدماغ والكبد والكلى ونخاع العظم.
- حجم توزعه كبير (نحو 45 L/m²)، مما يدل على نفاذه الجيد إلى الأنسجة.
الاستقلاب
- يُستقلب كارموستين سريعًا في الكبد.
- تختفي المادة الفعالة سريعًا من البلازما، لكن مستقلباتها الفعالة تحافظ على التأثير السام للخلايا.
- تستمر هذه المستقلبات في إحداث ضرر في DNA.
الإطراح
- يُطرَح معظم الدواء ومستقلباته في البول (حتى 60%).
- وقد يُطرح جزء صغير أيضًا في البراز ومع التنفس (بصورة ثاني أكسيد الكربون).
- عمره النصفي البلازمي قصير، نحو 15–30 دقيقة، لكن تأثير مستقلباته الفعالة قد يستمر ساعات.
مجال الجرعات
أورام الدماغ (مثل الورم الأرومي الدبقي والورم النجمي):
- 150–200 mg/m² → جرعة مفردة أو
- 75–100 mg/m²/يوم → لمدة 2 يوم متتاليين، كل 6 أسابيع
الورم النقوي المتعدد:
- 120–200 mg/m² → يُجمع عادة مع بريدنيزون
- يُعطى كجرعة مفردة كل 6 أسابيع
لمفوما هودجكين واللمفوما اللاهودجكينية (في العلاج المركب):
- 100–150 mg/m² → جرعة مفردة
كل 6–8 أسابيع حسب التركيبة. وتُخطط الفواصل عادة لتكون كل 6 أسابيع لأن تثبيط نخاع العظم يظهر متأخرًا وفترة التعافي طويلة.
التداخلات الدوائية
الأدوية المثبطة لنخاع العظم (العوامل الكابتة للنقي):
- التداخل: كارموستين مثبط لنخاع العظم بحد ذاته.
- خطر الاستخدام المشترك: تزداد السمية الدموية الشديدة مثل قلة العدلات وفقر الدم وقلة الصفيحات.
- أمثلة: سيكلوفوسفاميد وسيسبلاتين وكاربوبلاتين ودوكسوروبيسين وفلودارابين وباكليتاكسيل
الأدوية المسببة للسمية الرئوية:
- التداخل: قد يسبب كارموستين تليف الرئة عند الاستخدام الطويل.
- الأدوية التي تعزز هذا التأثير: بليوميسين وبوسولفان وجيمسيتابين
- النتيجة: سمية رئوية شديدة (ضيق التنفس والتليف الخلالي)
الأدوية السامة للكبد:
- التداخل: يُستقلب كارموستين في الكبد.
- قد يزيد خطر السمية الكبدية، خاصة مع أدوية مثل ميثوتركسات وأسيتامينوفين وإيزونيازيد وألوبورينول.
المحاليل الكحولية أو المذيبات (مثل المستحضرات الطبية المحتوية على الكحول):
- لوجود الإيثانول في محلول كارموستين، يتطلب استخدامه مع الكحول الحذر من ناحية التهدئة والعبء الكبدي.
اللقاحات الحية:
- التداخل: قد يثبط كارموستين الجهاز المناعي.
- الخطر: قد تسبب اللقاحات الحية (مثل الحصبة وBCG والحمى الصفراء) عدوى.
- التوصية: ينبغي عدم التطعيم باللقاحات الحية أثناء العلاج أو بعده بفترة قصيرة.
الأدوية المؤثرة في الخصوبة:
- قد يعطل كارموستين إنتاج الحيوانات المنوية حتى عند استخدامه وحده.
- يزيد استخدامه مع الأدوية السامة للغدد التناسلية خطر العقم.
حالات تستدعي الانتباه
تثبيط نخاع العظم (الكبت النقيي): أهم سمية تعتمد على الجرعة لكارموستين.
قد يؤدي إلى قلة العدلات وقلة الصفيحات وفقر الدم. يبدأ متأخرًا، ويظهر عادة بعد 3–6 أسابيع. يجب إجراء تعداد دم متكرر قبل العلاج وبعده، وعدم إعطاء جرعة جديدة قبل التعافي التام من الدورة السابقة.
السمية الرئوية (تليف الرئة): يزداد الخطر خاصة مع الجرعات العالية والإعطاء المتكرر.
قد تظهر أعراض السعال وضيق التنفس والارتشاحات الخلالية. يجب متابعة اختبارات وظائف الرئة (DLCO, FEV1) بانتظام. والأطفال وكبار السن أكثر عرضة للخطر من هذه الناحية.
السمية الكبدية: قد يرفع الترانسامينازات (AST/ALT) والبيليروبين. يجب الحذر مع الأدوية السامة للكبد ومتابعة اختبارات وظائف الكبد (KCF).
عبور الحاجز الدموي الدماغي: توفر هذه الخاصية ميزة علاجية، لكنها قد تزيد خطر السمية العصبية. وقد تظهر نادرًا أعراض مثل تغير الوعي والصداع.
الحمل والرضاعة: فئة الحمل: D (خطر مثبت على الجنين البشري). يوجد لدى الحوامل خطر السمية الجنينية والتشوهات. يجب عدم استخدامه أثناء الرضاعة.
الالتزام بالفواصل بين الجرعات: بسبب سمية الدواء، تكون الفترة بين الجرعات عادة 6 أسابيع. وقد يؤدي بدء دورة جديدة دون فاصل إلى سمية شديدة.
خطر السرطان الثانوي: قد يزيد الاستخدام الطويل خطر تطور الابيضاض، خاصة الناشئ من نخاع العظم (AML/MDS).
شروط التحضير والإعطاء: ينبغي استخدام المحلول سريعًا بعد تحضيره وعدم تجميده، وهو حساس للضوء. ويجب على العاملين الصحيين اتخاذ احتياطات وقائية أثناء الإعطاء مثل النظارات والقفازات والكمامات.
الآثار الجانبية
- تثبيط نخاع العظم (قلة العدلات وقلة الصفيحات وفقر الدم): 65–100% (حسب الجرعة وعدد الدورات)
- الغثيان والقيء: 80–90% (في الساعات الأولى)
- تليف الرئة / الارتشاح الرئوي الخلالي: حتى 30% (حسب الجرعة التراكمية)
- ارتفاع الترانسامينازات (AST/ALT): 20–30%
- التهاب الوريد الخثاري (التهاب مسار الوريد): 10–30%
- السمية الكبدية (اليرقان وارتفاع البيليروبين): 5–10%
- التهاب الفم (تقرحات الفم): 5–10%
- العدوى (بسبب قلة العدلات): 5–10%
- انخفاض ضغط الدم: نحو 5%
- اختلاجات / نوبات: <5%
- السمية الكلوية (ارتفاع اليوريا والكرياتينين): <5%
- تساقط الشعر (الثعلبة): <5%
- الصداع: <5%
- ابيضاض دم ثانوي / MDS (بعد الاستخدام الطويل): <1–2% (أثر جانبي متأخر)
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.