کارموستین (BICNU) چیست؟ تأیید FDA، مجوز و بازپرداخت در ترکیه

کارموستین چیست و چگونه اثر می‌کند؟

کارموستین داروی شیمی‌درمانی از گروه نیتروزواوره است. با آسیب مستقیم DNA، رشد و تقسیم سلول سرطانی را مهار می‌کند. به‌ویژه در برخی سرطان‌ها مانند تومور مغز، لنفوم و میلوم متعدد استفاده می‌شود.

سازوکار اثر چیست؟

کارموستین با افزودن گروه آلکیل به DNA و RNA درون سلول، ساختار مادهٔ ژنتیکی را مختل می‌کند و بین رشته‌های DNA پیوند عرضی می‌سازد. این پیوندها تقسیم سلول را متوقف و مرگ سلول سرطانی ایجاد می‌کنند. همچنین با مهار ساخت پروتئین و سازوکار ترمیم درون سلول، اثر سیتوتوکسیک دارد.

چون کارموستین محلول در چربی است، از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند و در تومورهای مغز مؤثر است.

تاریخچهٔ تأیید FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده

07 مارس 1977: نخستین تأیید FDA برای مصرف تسکینی در سرطان‌های گوناگون داده شد.

مجوز در ترکیه

از وزارت بهداشت مجوز دارد.

موارد مصرف درمانی

• تومورهای مغزی: گلیوبلاستوما، مدولوبلاستوما، آستروسیتوما و متاستاز مغزی
• میلوم متعدد، همراه با گلوکوکورتیکوئید مانند پردنیزون،
• در هوچکین با عود حین درمان اولیه یا بی‌پاسخی به آن، در درمان ثانویه همراه داروهای تأییدشدهٔ دیگر استفاده می‌شود.
• در لنفوم غیرهوچکین با عود حین درمان اولیه یا بی‌پاسخی، در درمان ثانویه همراه داروهای تأییدشدهٔ دیگر استفاده می‌شود.

وضعیت بازپرداخت SGK

• در تومور مغز، شامل گلیوبلاستوما، گلیوم ساقهٔ مغز، مدولوبلاستوما، آستروسیتوما، اپاندیموما و متاستاز مغزی با گزارش متخصص سرطان پزشکی، و در لنفوم هوچکین و غیرهوچکین با گزارش متخصص خون، SGK پرداخت می‌کند.
• مصرف همراه بواسیزوماب در خط دوم GBM پرداخت می‌شود.

قیمت: ویال کارموستین 100 mg برابر 66.558.02 TL است.

سازوکار مقاومت

افزایش آنزیم O⁶-آلکیل‌گوانین DNA آلکیل‌ترانسفراز، AGT / MGMT:

• کارموستین در جایگاه O⁶ باز گوانین DNA، گروه آلکیل اضافه می‌کند.
• آنزیم ترمیمی MGMT، یا O⁶-متیل‌گوانین DNA متیل‌ترانسفراز، این آسیب را برطرف می‌کند.
• با افزایش سطح آنزیم در سلول، آسیب DNA ناشی از کارموستین سریع ترمیم و دارو بی‌اثر می‌شود.

افزایش گلوتاتیون و فعالیت گلوتاتیون S-ترانسفراز:

• کارموستین برای اثر درون سلول باید فعال بماند.
• گلوتاتیون می‌تواند با سم‌زدایی دارو آن را بی‌اثر کند.
• آنزیم گلوتاتیون S-ترانسفراز، GST، با اتصال به کارموستین اثر را کاهش می‌دهد.

افزایش فعالیت مسیرهای ترمیم DNA:

• سازوکارهایی مانند ترمیم برداشت باز (BER) می‌توانند آسیب DNA ناشی از کارموستین را اصلاح کنند.
• سلول با استفادهٔ بیش‌ازحد از این مسیرها مقاومت دارویی ایجاد می‌کند.

کاهش دریافت یا افزایش خروج دارو از سلول:

با کاهش ورود کارموستین یا افزایش خروج آن، مثلاً توسط ناقل ABC، غلظت داخل سلول و اثر دارو کاهش می‌یابد.

اختلالدر مسیرهای آپوپتوز:

• کارموستین از طریق آسیب DNA سلول را به مرگ یا آپوپتوز وادار می‌کند.
• اما برخی سلول‌های سرطان ممکن است پیام را نادیده بگیرند یا مسیر آپوپتوز را مهار کنند.

جذب

• کارموستین معمولاً وریدی تجویز می‌شود.
• خوراکی توصیه نمی‌شود، چون در دستگاه گوارش ناپایدار و ناکافی جذب می‌شود.
• پس از تجویز وریدی سریع وارد خون می‌شود و اثر آغاز می‌شود.

توزیع

• ساختاری محلول در چربی، یا لیپوفیل، دارد.
• از این رو از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند و اثربخشی در تومور مغز بیشتر می‌شود.
• سریع در بافت، به‌ویژه مغز، کبد، کلیه و مغز استخوان توزیع می‌شود.
• حجم توزیع بزرگ است، حدود 45 L/m²، که نفوذ خوب بافتی را نشان می‌دهد.

متابولیسم

• کارموستین در کبد سریع متابولیزه می‌شود.
• مادهٔ مؤثر سریع از پلاسما ناپدید می‌شود، اما متابولیت‌های فعال اثر سیتوتوکسیک را ادامه می‌دهند.
• این متابولیت‌ها همچنان آسیب DNA ایجاد می‌کنند.

دفع

• بخش عمدهٔ دارو و متابولیت‌ها از ادرار، تا %60، دفع می‌شود.
• بخش کوچکی از مدفوع و بازدم، به شکل دی‌اکسید کربن، دفع می‌شود.
• نیمه‌عمر پلاسما کوتاه و حدود 15–30 دقیقه است، اما اثر متابولیت فعال ممکن است ساعت‌ها بماند.

دامنهٔ دوز

تومور مغز، مانند گلیوبلاستوما و آستروسیتوما:

• 150–200 mg/m² ← یک دوز یا
• 75–100 mg/m²/day ← 2 روز پیاپی، هر 6 هفته

میلوم متعدد:

• 120–200 mg/m² ← معمولاً همراه پردنیزون
• یک دوز هر 6 هفته داده می‌شود

لنفوم هوچکین و غیرهوچکین، در درمان ترکیبی:

• 100–150 mg/m² ← یک دوز

بسته به ترکیب، هر 6–8 هفته؛ فاصله معمولاً هر 6 هفته برنامه‌ریزی می‌شود، چون سرکوب مغز استخوان دیر ظاهر و بازگشت آن طولانی است.

تداخل‌های دارویی

داروهای سرکوب‌کنندهٔ مغز استخوان:

• تداخل: کارموستین خود سرکوب‌کنندهٔ مغز استخوان است.
• خطر هم‌زمانی: سمیت خونی جدی مانند نوتروپنی، کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی افزایش می‌یابد.
• نمونه‌ها: سیکلوفسفامید، سیس‌پلاتین، کاربوپلاتین، دوکسوروبیسین، فلودارابین و پاکلیتاکسل

داروهای دارای سمیت ریوی:

• تداخل: کارموستین در مصرف طولانی می‌تواند فیبروز ریه ایجاد کند.
• افزایندگان این اثر: بلئومایسین، بوسولفان و جمسیتابین
• نتیجه: سمیت ریوی جدی، تنگی نفس و فیبروز بینابینی

داروهای سمی برای کبد:

• تداخل: کارموستین در کبد متابولیزه می‌شود.
• خطر سمیت کبدی به‌ویژه همراه متوترکسات، استامینوفن، ایزونیازید یا آلوپورینول ممکن است افزایش یابد.

محلول الکلی یا حلال‌ها، مانند فرآوردهٔ پزشکی حاوی الکل:

• چون محلول کارموستین اتانول دارد، مصرف همراه الکل از نظر آرام‌بخشی و بار کبدی نیازمند احتیاط است.

واکسن زنده:

• تداخل: کارموستین می‌تواند دستگاه ایمنی را سرکوب کند.
• خطر: واکسن زنده مانند سرخک، BCG و تب زرد ممکن است عفونت ایجاد کند.
• توصیه: هنگام درمان یا مدت کوتاهی پس از آن، واکسن زنده تزریق نشود.

داروهای مؤثر بر باروری:

• کارموستین به‌تنهایی نیز تولید اسپرم را مختل می‌کند.
• مصرف با داروهای سمی برای غدد جنسی، خطر ناباروری را افزایش می‌دهد.

موارد نیازمند توجه

سرکوب مغز استخوان: مهم‌ترین سمیت وابسته به دوز کارموستین است.

می‌تواند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی ایجاد کند. شروع دیررس است و معمولاً 3–6 هفته بعد ظاهر می‌شود. پیش و پس از درمان شمارش خون مکرر لازم است. بدون بهبود کامل از دورهٔ قبل، دوز تازه نباید داده شود.

سمیت ریوی، فیبروز ریه: به‌ویژه با دوز بالا و تجویز تکراری، خطر بیشتر است.

ممکن است سرفه، تنگی نفس و ارتشاح بینابینی دیده شود. آزمون عملکرد ریه، DLCO و FEV1، باید منظم پیگیری شود. کودکان و سالمندان پرخطرترند.

سمیت کبدی: ممکن است ترانس‌آمینازهای AST/ALT و بیلی‌روبین را بالا ببرد. همراه داروی سمی برای کبد احتیاط لازم است. آزمایش عملکرد کبد پیگیری شود.

عبور از سد خونی‌مغزی: مزیت درمانی دارد، اما ممکن است خطر سمیت عصبی را افزایش دهد. تغییر هوشیاری یا سردرد ممکن است به‌ندرت رخ دهد.

بارداری و شیردهی: ردهٔ بارداری D، با شواهد خطر برای جنین انسان. در بارداری خطر سمیت جنینی و ناهنجاری وجود دارد. در شیردهی نباید استفاده شود.

رعایت فاصلهٔ دوز: به دلیل سمیت، فاصله معمولاً 6 هفته است. آغاز دوبارهٔ دوره بدون وقفه می‌تواند سمیت جدی ایجاد کند.

خطر سرطان ثانویه: با مصرف طولانی، خطر لوسمی یا اختلال مغز استخوان، AML/MDS، ممکن است افزایش یابد.

شرایط آماده‌سازی و تجویز: محلول پس از آماده‌سازی باید سریع مصرف شود، منجمد نشود و به نور حساس است. کارکنان هنگام تجویز باید از عینک، دستکش، ماسک و حفاظت مشابه استفاده کنند.

عوارض

• سرکوب مغز استخوان، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و کم‌خونی: %65–100، بسته به دوز و تعداد دوره
• تهوع و استفراغ: %80–90، در ساعت‌های نخست
• فیبروز ریه یا ارتشاح بینابینی: تا %30، وابسته به دوز تجمعی
• افزایش ترانس‌آمیناز AST/ALT: %20–30
• ترومبوفلبیت، التهاب ورید: %10–30
• سمیت کبدی، زردی و بیلی‌روبین بالا: %5–10
• استوماتیت، زخم دهان: %5–10
• عفونت ناشی از نوتروپنی: %5–10
• افت فشار خون: حدود %5
• تشنج: <%5
• سمیت کلیوی، افزایش اوره و کراتینین: <%5
• ریزش مو: <%5
• سردرد: <%5
• لوسمی ثانویه یا MDS پس از مصرف طولانی: <%1–2، عارضهٔ دیررس