Что такое кармустин BICNU? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

Что такое кармустин и как он действует?

Кармустин — химиопрепарат из класса нитрозомочевины. Непосредственно повреждает ДНК, препятствуя росту и делению раковых клеток. Используется прежде всего при некоторых опухолях мозга, лимфомах и множественной миеломе.

Каков механизм действия?

Кармустин добавляет алкильные группы к внутриклеточным ДНК и РНК, нарушая структуру генетического материала. Возникают сшивки между цепями ДНК, которые останавливают деление и вызывают гибель раковой клетки. Подавление синтеза белка и механизмов репарации также обеспечивает цитотоксическое действие.

Как жирорастворимая молекула, кармустин проходит гематоэнцефалический барьер, что делает его эффективным при опухолях мозга.

История одобрения FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

07 марта 1977: первое одобрение FDA для паллиативного лечения различных видов рака.

Регистрация в Турции

Зарегистрирован Министерством здравоохранения.

Терапевтические показания

• Опухоли мозга: глиобластома, медуллобластома, астроцитома и метастатические опухоли мозга
• Множественная миелома в сочетании с глюкокортикоидом, например преднизоном,
• Болезнь Ходжкина: во второй линии вместе с другими одобренными препаратами при рецидиве во время первичного лечения или отсутствии ответа на него.
• Неходжкинские лимфомы: во второй линии вместе с другими одобренными препаратами при рецидиве во время первичного лечения или отсутствии ответа на него.

Возмещение стоимости SGK

• При опухолях мозга — глиобластоме, глиоме ствола мозга, медуллобластоме, астроцитоме, эпендимоме и метастатических опухолях — SGK возмещает лечение по медицинскому заключению онколога; при лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах — по заключению гематолога.
• Возмещается комбинация с бевацизумабом во второй линии лечения GBM.

Цена: Кармустин, флакон 100 mg: 66.558.02 TL.

Механизм устойчивости

Повышение уровня O⁶-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы (AGT / MGMT):

• Кармустин добавляет алкильную группу в позицию O⁶ гуанина ДНК.
• Репарационный фермент MGMT — O⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза — устраняет это повреждение.
• При повышении уровня фермента повреждения, нанесённые кармустином, быстро исправляются, и препарат становится неэффективным.

Повышение глутатиона и активности глутатион-S-трансферазы:

• Для действия внутри клетки кармустин должен оставаться активным.
• Глутатион может обезвреживать препарат, делая его неэффективным.
• Глутатион-S-трансфераза (GST) связывает кармустин и уменьшает его действие.

Усиление активации репарации ДНК:

• Механизмы репарации, например эксцизионная репарация оснований (BER), могут исправлять вызванные кармустином повреждения ДНК.
• Чрезмерно используя эти пути, клетки приобретают устойчивость.

Уменьшение поступления или усиление выведения препарата из клетки:

Если кармустин хуже поступает в клетку или активнее выводится, например транспортёрами ABC, его внутриклеточная концентрация и действие снижаются.

Апоптоз: нарушения сигнальных путей

• Через повреждение ДНК кармустин направляет клетку к смерти — апоптозу.
• Однако некоторые раковые клетки могут игнорировать эти сигналы или подавлять пути апоптоза.

Всасывание

• Кармустин обычно вводится внутривенно.
• Приём внутрь не рекомендуется из-за нестабильного и недостаточного всасывания в желудочно-кишечном тракте.
• После внутривенного введения быстро поступает в кровь и начинает действовать.

Распределение

• Обладает жирорастворимыми — липофильными — свойствами.
• Поэтому проходит гематоэнцефалический барьер, что повышает эффективность при опухолях мозга.
• Быстро распределяется по тканям, особенно в мозге, печени, почках и костном мозге.
• Высокий объём распределения — около 45 L/m² — указывает на хорошее проникновение в ткани.

Метаболизм

• Кармустин быстро метаболизируется в печени.
• Действующее вещество быстро исчезает из плазмы, но активные метаболиты продолжают цитотоксическое действие.
• Эти метаболиты продолжают повреждать ДНК.

Выведение

• Большая часть препарата и метаболитов выводится с мочой — до 60%.
• Небольшая часть может выводиться с калом и дыханием в виде углекислого газа.
• Период полувыведения из плазмы короткий, около 15–30 минут, но активные метаболиты могут действовать часами.

Интервалы дозирования

Опухоли мозга, например глиобластома и астроцитома:

• 150–200 mg/m² → однократно или
• 75–100 mg/m²/сут → 2 дня подряд, каждые 6 недель

Множественная миелома:

• 120–200 mg/m² → обычно вместе с преднизоном
• Вводится однократно каждые 6 недель

Лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы — в комбинации:

• 100–150 mg/m² → однократно

В зависимости от комбинации — каждые 6–8 недель. Обычно планируют интервал 6 недель, поскольку подавление костного мозга возникает поздно, а восстановление длительное.

Лекарственные взаимодействия

Миелосупрессивные препараты — подавляющие костный мозг:

• Взаимодействие: кармустин сам подавляет костный мозг.
• Риск сочетания: усиление серьёзной гематологической токсичности — нейтропении, анемии, тромбоцитопении.
• Примеры: циклофосфамид, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, флударабин, паклитаксел

Препараты с лёгочной токсичностью:

• Взаимодействие: при длительном применении кармустин может вызывать фиброз лёгких.
• Усиливающие этот эффект препараты: блеомицин, бусульфан, гемцитабин
• Результат: серьёзная лёгочная токсичность — одышка, интерстициальный фиброз

Гепатотоксичные препараты:

• Взаимодействие: кармустин метаболизируется в печени.
• Риск токсичности для печени может возрастать, особенно с метотрексатом, ацетаминофеном, изониазидом и аллопуринолом.

Спиртовые растворы или растворители, например содержащие алкоголь лекарственные средства:

• Раствор кармустина содержит этанол, поэтому сочетание с алкоголем требует осторожности из-за седации и нагрузки на печень.

Живые вакцины:

• Взаимодействие: кармустин может подавлять иммунную систему.
• Риск: живые вакцины, например против кори, БЦЖ, жёлтой лихорадки, могут вызывать инфекцию.
• Рекомендация: не вводить живые вакцины во время лечения и вскоре после него.

Препараты, влияющие на фертильность:

• Кармустин даже самостоятельно может нарушать выработку сперматозоидов.
• Сочетание с гонадотоксичными препаратами повышает риск бесплодия.

Ситуации, требующие внимания

Подавление костного мозга — миелосупрессия: Главная дозозависимая токсичность кармустина.

Может вызывать нейтропению, тромбоцитопению и анемию с поздним началом, обычно через 3–6 недель. До и после лечения необходим частый анализ крови. Нельзя повторять дозу до полного восстановления после предыдущего цикла.

Лёгочная токсичность — фиброз лёгких: Риск особенно повышен при высоких дозах и повторных введениях.

Возможны кашель, одышка, интерстициальные инфильтраты. Необходим регулярный контроль функции лёгких — DLCO, FEV1. Дети и пожилые более уязвимы.

Токсичность для печени: Возможно повышение трансаминаз AST/ALT и билирубина. С гепатотоксичными препаратами нужна осторожность. Следует контролировать печёночные пробы.

Прохождение гематоэнцефалического барьера: Это терапевтическое преимущество, но оно может повышать риск нейротоксичности. Редко возможны изменения сознания и головная боль.

Беременность и грудное вскармливание: Категория беременности D: риск для человеческого плода доказан. При беременности возможны токсическое действие на плод и пороки развития. Не применять при грудном вскармливании.

Соблюдение интервалов: Из-за токсичности интервал обычно составляет 6 недель. Начало повторного цикла без перерыва может вызвать серьёзную токсичность.

Риск вторичного рака: При длительном применении может возрастать риск костномозгового лейкоза — AML/MDS.

Приготовление и введение: Раствор следует использовать вскоре после приготовления; не замораживать, он чувствителен к свету. Медицинскому персоналу необходимы защитные очки, перчатки и маска.

Побочные эффекты

• Подавление костного мозга — нейтропения, тромбоцитопения, анемия: 65–100%, зависит от дозы и числа циклов
• Тошнота и рвота: 80–90%, в первые часы
• Фиброз лёгких / интерстициальные лёгочные инфильтраты: до 30%, зависит от накопленной дозы
• Повышение трансаминаз AST/ALT: 20–30%
• Тромбофлебит — воспаление вены: 10–30%
• Гепатотоксичность — желтуха, повышение билирубина: 5–10%
• Стоматит — язвы во рту: 5–10%
• Инфекции вследствие нейтропении: 5–10%
• Гипотония: около 5%
• Судороги / припадки: <5%
• Нефротоксичность — повышение мочевины и креатинина: <5%
• Выпадение волос — алопеция: <5%
• Головная боль: <5%
• Вторичный лейкоз / MDS после длительного применения: <1–2%, поздний побочный эффект