Karmustin (BICNU) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

---

Karmustin nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?

Karmustin , nitrozüre sınıfına ait bir kemoterapi ilacıdır. DNA’ya doğrudan zarar vererek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini engeller. Özellikle beyin tümörleri, lenfomalar ve multipl miyelom gibi bazı kanser türlerinde kullanılır.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Karmustin, hücre içinde DNA ve RNA’ya alkil grupları ekleyerek genetik materyalin yapısını bozar. Bu bozulma, DNA zincirleri arasında çapraz bağlar oluşturur. Çapraz bağlar hücre bölünmesini durdurur ve kanser hücresinin ölmesine neden olur. Ayrıca, hücre içinde protein sentezi ve onarım mekanizmalarını da engelleyerek sitotoksik etki oluşturur.

Karmustin, yağda çözünebilen bir molekül olduğu için kan-beyin bariyerini geçebilir, bu da onu beyin tümörlerinin tedavisinde etkili hale getirir.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

07 Mart 1977: İlk FDA onayı verildi. Palyatif tedavi amacıyla çeşitli kanserlerde kullanım için.

Türkiye Ruhsatı

Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlıdır.

Terapötik Endikasyonları

• Beyintümörleri-glioblastom,medullablastom,astrositom,  vemetastatikbeyin tümörlerinde
• Prednizongibi bir glukokortikoit ile kombine olarak multipl miyelomda,
• Hodgkin hastalığında, primer tedavi sırasında nüks  görülenveya primer tedaviye cevap vermemiş hastalarda,ikincil  tedavidediğeronaylanmış  ilaçlarlakombinasyonhalinde kullanılır.
• Non-Hodgkin lenfomalarda, primer tedavi sırasında nüks  görülenveya primer tedaviye cevap vermemiş hastalarda, ikincil tedavide diğer onaylanmış ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

SGK Geri Ödeme Durumu

• Beyin tümorleri-glioblaston, beyinsapı glioması, madullablastom, astrositom, ependimoma ve metastatik beyin tümorleri endikasyonlarında; tıbbi onkoloji uzman hekimi. Hodgkin lenfoma ve non-hodgin lenfoma hastalarında; hematoloji uzman hekimi sağlık raporu ile sgk ödemesi vardır.
• GBM ikinci basamak tedavisinde bevacizumab ile kombine kullanımı ödenir.

Fiyat: Karmustin 100 mg flk 66.558.02TL dir.

---

Direnç Mekanizması

O⁶-Alkilguanin DNA Alkiltransferaz (AGT / MGMT) Enziminin Artışı:

• Karmustin, DNA’daki guanin bazının O⁶ pozisyonuna alkil grubu ekler.
• MGMT (O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase) adlı onarım enzimi bu hasarı ortadan kaldırır.
• Hücrelerde bu enzimin düzeyi arttığında, Karmustin'in DNA üzerinde oluşturduğu hasar hızlıca onarılır ve ilaç etkisiz kalır.

Artmış Glutatyon Düzeyi ve Glutatyon S-Transferaz Aktivitesi:

• Karmustin’in hücre içinde etkili olabilmesi için aktif kalması gerekir.
• Glutatyon, ilacı detoksifiye ederek etkisiz hale getirebilir.
• Glutatyon-S-transferaz (GST) enzimi, Karmustin’i bağlayarak etkisini azaltır.

DNA Onarım Yollarının Aktivasyonunun Artması:

• Baz eksizyon onarımı (BER) gibi DNA onarım mekanizmaları, Karmustin'in neden olduğu DNA hasarını onarabilir.
• Hücreler bu yolları aşırı kullanarak ilaca karşı direnç geliştirir.

İlaç Alımının Azalması veya Hücre Dışına Atılımının Artması:

Karmustin’in hücreye girişi azaldığında veya dışarı atılımı (örneğin ABC taşıyıcı proteinler aracılığıyla) arttığında, hücre içi ilaç konsantrasyonu düşer ve etkisi azalır.

Apoptoz Yolaklarında Bozulma:

• Karmustin DNA hasarı yoluyla hücreyi ölüme zorlar (apoptoz).
• Ancak bazı kanser hücreleri bu sinyalleri yok sayabilir veya apoptoz yollarını baskılayabilir.

---

Emilim

• Karmustin genellikle damar yoluyla (intravenöz) uygulanır.
• Ağızdan verilmesi önerilmez çünkü gastrointestinal sistemde dengesiz ve yetersiz emilir.
• İ.V. uygulamadan sonra kana hızla geçer ve etkisini başlatır.

Dağılım

• Yağda çözünebilen (lipofilik) bir yapıya sahiptir.
• Bu özellik sayesinde kan-beyin bariyerini geçebilir, bu da beyin tümörlerinde etkinliğini artırır.
• Vücut dokularına hızla dağılır, özellikle beyin, karaciğer, böbrek ve kemik iliğine.
• Dağılım hacmi büyüktür (yaklaşık 45 L/m²), bu da ilacın dokulara iyi geçtiğini gösterir.

Metabolizma

• Karmustin, karaciğerde hızla metabolize olur.
• Etkin madde kısa sürede plazmadan kaybolur ama etkin metabolitleri sitotoksik etkiyi sürdürür.
• Bu metabolitler DNA hasarı oluşturmaya devam eder.

Atılım

• İlacın ve metabolitlerinin büyük kısmı idrar yoluyla atılır (%60'a kadar).
• Küçük bir kısmı dışkı ile ve nefesle de atılabilir (karbon dioksit şeklinde).
• Plazma yarı ömrü kısa olup yaklaşık 15–30 dakika civarındadır, ancak etkili metabolitlerinin etkisi saatlerce sürebilir.

---

Doz Aralığı

Beyin Tümörleri (örn. Glioblastom, Astrositom):

• 150–200 mg/m² → tek doz olarak ya da
• 75–100 mg/m²/gün → 2 gün üst üste, her 6 haftada bir

Multipl Miyelom:

• 120–200 mg/m² → genellikle Prednizon ile kombine edilir
• Tek doz halinde, 6 haftada bir verilir

Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfoma (kombinasyon tedavisinde):

• 100–150 mg/m² → tek doz

Kombinasyona göre her 6–8 haftada bir. Doz aralığı genellikle her 6 hafta olacak şekilde planlanır. Çünkü kemik iliği supresyonu geç ortaya çıkar ve toparlanma süresi uzundur.

---

İlaç Etkileşimleri

Kemik İliği Baskılayıcı İlaçlar (Miyelosupresif Ajanlar):

• Etkileşim: Karmustin zaten kemik iliğini baskılayıcıdır.
• Birlikte Kullanımda Risk: Nötropeni, anemi, trombositopeni gibi ciddi hematolojik toksisiteler artar.
• Örnekler: Siklofosfamid, cisplatin, karboplatin, doksorubisin, fludarabin, paklitaksel

Pulmoner Toksisite Yapan İlaçlar:

• Etkileşim: Karmustin uzun süreli kullanımda akciğer fibrozisi yapabilir.
• Bu etkiyi artıran ilaçlar: Bleomisin, busulfan, gemcitabin
• Sonuç: Ciddi akciğer toksisitesi (dispne, interstisyel fibrozis)

Hepatotoksik İlaçlar:

• Etkileşim: Karmustin karaciğerde metabolize edilir.
• Karaciğer toksisitesi riski, özellikle metotreksat, asetaminofen, izoniazid, allopurinol gibi ilaçlarla birlikte artabilir.

Alkollü çözeltiler veya Solventler (örn. alkol içeren tıbbi ürünler):

• Karmustin çözeltisinde etanol bulunduğu için alkolle birlikte kullanımı sedasyon, karaciğer yükü açısından dikkat gerektirir.

Canlı Aşılar:

• Etkileşim: Karmustin bağışıklık sistemini baskılayabilir.
• Risk: Canlı aşılar (örn. kızamık, BCG, sarı humma) enfeksiyona neden olabilir.
• Öneri: Canlı aşılarla tedavi sırasında veya kısa süre sonrasında aşı yapılmamalıdır.

Fertiliteyi Etkileyen İlaçlar:

• Karmustin tek başına bile sperm üretimini bozabilir.
• Gonadotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı infertilite riskini artırır.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

Kemik İliği Baskılanması (Miyelosupresyon): Karmustin’in en önemli doza bağlı toksisitesidir.

Nötropeni, trombositopeni ve anemiye yol açabilir. Geç başlangıçlıdır. Genellikle 3–6 hafta sonra ortaya çıkar. Tedavi öncesi ve sonrasında sık kan sayımı yapılmalıdır. Bir önceki kürden tam toparlanmadan yeniden doz verilmemelidir.

Pulmoner Toksisite (Akciğer Fibrozu): Özellikle yüksek doz ve tekrarlayan uygulamalarda risk artar.

Öksürük, nefes darlığı, interstisyel infiltrasyonlar görülebilir. Akciğer fonksiyon testleri (DLCO, FEV1) düzenli takip edilmelidir. Çocuklar ve yaşlılar bu açıdan daha risklidir.

Karaciğer Toksisitesi: Transaminazlarda (AST/ALT), bilirubinde artış yapabilir.Hepatotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.Karaciğer fonksiyon testleri (KCF) izlenmelidir.

Kan-Beyin Bariyerini Geçmesi: Bu özellik terapötik avantaj sağlar ancak nörotoksisite riskini de artırabilir.Bilinç değişikliği, baş ağrısı gibi belirtiler nadiren görülebilir.

Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi: D (insan fetüsünde risk kanıtlanmış)Gebe kadınlarda fetal toksisite ve malformasyon riski vardır. Emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Doz Aralığına Uyum: İlaç toksisitesi nedeniyle doz aralığı genellikle 6 haftadır.Ara vermeden tekrar kür başlamak ciddi toksisiteye neden olabilir.

İkincil Kanser Riski: Uzun dönem kullanımda, özellikle kemik iliği kaynaklı lösemi (AML/MDS) gelişme riski artabilir.

Hazırlama ve Uygulama Koşulları: Solüsyon hazırlandıktan sonra hızla kullanılmalı, dondurulmamalı ve ışığa duyarlıdır.Sağlık personeli uygulama sırasında gözlük, eldiven, maske gibi koruyucu önlemler almalıdır.

---

Yan etkiler

• Kemik iliği baskılanması (nötropeni, trombositopeni, anemi) : %65–100 (doz ve kür sayısına bağlı)
• Bulantı ve kusma: %80–90 (erken saatlerde)
• Akciğer fibrozisi / İnterstisyel pulmoner infiltrasyon:  %30’a kadar (kümülatif doza bağlı)
• Transaminaz (AST/ALT) yükselmesi:  %20–30
• Tromboflebit (damar yolu iltihabı):  %10–30
• Hepatotoksisite (sarılık, bilirubin yüksekliği):  %5–10
• Stomatit (ağız yarası):  %5–10
• Enfeksiyonlar (nötropeniye bağlı): %5–10
• Hipotansiyon: %5 civarında
• Konvülsiyon / Nöbet: <%5
• Nefrotoksisite (üre-kreatinin artışı):  <%5
• Saç dökülmesi (alopesi) : <%5
• Baş ağrısı: <%5
• İkincil lösemi / MDS (uzun dönem kullanım sonrası):  <%1–2 (geç yan etki)