Karmustin (BICNU) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziyası və ödəniş vəziyyəti

Karmustin nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Karmustin nitrozokarbamid sinfinə aid kimyaterapiya dərmanıdır. DNT-ni birbaşa zədələyərək xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və bölünməsini əngəlləyir. Xüsusilə beyin şişləri, limfomalar və çoxsaylı mieloma kimi bəzi xərçəng növlərində istifadə edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Karmustin hüceyrə daxilində DNT və RNT-yə alkil qrupları əlavə edərək genetik materialın quruluşunu pozur. Bu pozulma DNT zəncirləri arasında çarpaz rabitələr yaradır. Çarpaz rabitələr hüceyrə bölünməsini dayandırır və xərçəng hüceyrəsinin ölümünə səbəb olur. Həmçinin hüceyrədaxili zülal sintezini və bərpa mexanizmlərini əngəlləyərək sitotoksik təsir göstərir.

Karmustin yağda həll olunan molekul olduğundan qan–beyin baryerini keçə bilir; bu xüsusiyyəti onun beyin şişlərinin müalicəsində təsirli olmasını təmin edir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiq tarixçəsi

07 mart 1977: İlk FDA təsdiqi verildi. Müxtəlif xərçənglərdə palliativ müalicə məqsədilə istifadə üçün.

Türkiyədə lisenziya

Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən lisenziyalaşdırılıb.

Terapevtik göstərişlər

• Beyin şişlərində — qlioblastoma, medulloblastoma, astrositoma və metastatik beyin şişlərində.
• Prednizon kimi qlükokortikoidlə birlikdə çoxsaylı mielomada.
• Hodgkin xəstəliyində, ilkin müalicə zamanı residiv yaranmış və ya ilkin müalicəyə cavab verməmiş xəstələrdə ikinci xətt müalicəsində digər təsdiqlənmiş dərmanlarla kombinasiyada istifadə edilir.
• Qeyri-Hodgkin limfomalarında, ilkin müalicə zamanı residiv yaranmış və ya ilkin müalicəyə cavab verməmiş xəstələrdə ikinci xətt müalicəsində digər təsdiqlənmiş dərmanlarla kombinasiyada istifadə edilir.

SGK-nın xərcləri qarşılama vəziyyəti

• Beyin şişləri — qlioblastoma, beyin kötüyü qlioması, medulloblastoma, astrositoma, ependimoma və metastatik beyin şişləri göstərişlərində tibbi onkologiya mütəxəssisinin, Hodgkin və qeyri-Hodgkin limfomasında isə hematologiya mütəxəssisinin tibbi hesabatı əsasında SGK tərəfindən ödəniş edilir.
• GBM-in ikinci xətt müalicəsində bevasizumabla kombinasiyada istifadəsinin xərci qarşılanır.

Qiyməti: Karmustin 100 mg flakonun qiyməti 66.558.02TL-dir.

Davamlılıq mexanizmi

O⁶-alkilquanin DNT alkiltransferaza (AGT / MGMT) fermentinin artması:

• Karmustin DNT-dəki quanin əsasının O⁶ mövqeyinə alkil qrupu əlavə edir.
• MGMT (O⁶-metilquanin-DNT metiltransferaza) adlı bərpa fermenti bu zədələnməni aradan qaldırır.
• Hüceyrələrdə bu fermentin səviyyəsi artdıqda karmustinin DNT-də yaratdığı zədə sürətlə bərpa olunur və dərman təsirsiz qalır.

Qlutation səviyyəsinin və qlutation S-transferaza aktivliyinin artması:

• Karmustinin hüceyrə daxilində təsirli olması üçün aktiv qalması lazımdır.
• Qlutation dərmanı detoksifikasiya edərək təsirsizləşdirə bilər.
• Qlutation-S-transferaza (GST) fermenti karmustini bağlayaraq təsirini azaldır.

DNT bərpa yollarının aktivləşməsinin artması:

• Əsasların eksizion bərpası (BER) kimi DNT bərpa mexanizmləri karmustinin yaratdığı DNT zədəsini bərpa edə bilər.
• Hüceyrələr bu yollardan həddindən artıq istifadə edərək dərmana davamlılıq qazanır.

Dərmanın hüceyrəyə daxil olmasının azalması və ya hüceyrədən çıxarılmasının artması:

Karmustinin hüceyrəyə girişi azaldıqda və ya xaricə daşınması (məsələn, ABC daşıyıcı zülalları vasitəsilə) artdıqda hüceyrədaxili dərman konsentrasiyası azalır və təsiri zəifləyir.

Apoptoz yollarının pozulması:

• Karmustin DNT-ni zədələyərək hüceyrənin ölümünü başladır (apoptoz).
• Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri bu siqnallara cavab verməyə və ya apoptoz yollarını basdıra bilər.

Sorulma

• Karmustin adətən venadaxili (intravenoz) tətbiq edilir.
• Ağızdan verilməsi tövsiyə olunmur, çünki mədə-bağırsaq sistemində qeyri-sabit və yetərsiz sorulur.
• Venadaxili (İ.V.) tətbiqdən sonra qana sürətlə keçir və təsir göstərməyə başlayır.

Paylanma

• Yağda həll olunan (lipofil) quruluşa malikdir.
• Bu xüsusiyyəti sayəsində qan–beyin baryerini keçir; bu da beyin şişlərində təsirini artırır.
• Orqanizmin toxumalarına, xüsusilə beyinə, qaraciyərə, böyrəklərə və sümük iliyinə sürətlə yayılır.
• Paylanma həcmi böyükdür (təxminən 45 L/m²); bu da dərmanın toxumalara yaxşı keçdiyini göstərir.

Metabolizm

• Karmustin qaraciyərdə sürətlə metabolizə olunur.
• Təsiredici maddə plazmadan qısa müddətdə yox olur, lakin aktiv metabolitləri sitotoksik təsiri davam etdirir.
• Bu metabolitlər DNT zədələnməsi yaratmağa davam edir.

Xaricolma

• Dərmanın və metabolitlərinin böyük hissəsi sidiklə xaric olunur (%60-a qədər).
• Kiçik hissəsi nəcislə və nəfəs vasitəsilə də (karbon dioksid şəklində) xaric ola bilər.
• Plazmada yarımparçalanma dövrü qısadır, təxminən 15–30 dəqiqədir; lakin aktiv metabolitlərinin təsiri saatlarla davam edə bilər.

Doza diapazonu

Beyin şişləri (məsələn, qlioblastoma, astrositoma):

• 150–200 mg/m² → tək doza kimi və ya
• 75–100 mg/m²/gün → ardıcıl 2 gün, hər 6 həftədən bir

Çoxsaylı mieloma:

• 120–200 mg/m² → adətən prednizonla kombinasiyada
• Tək doza şəklində, 6 həftədən bir verilir.

Hodgkin və qeyri-Hodgkin limfoması (kombinasiya müalicəsində):

• 100–150 mg/m² → tək doza

Kombinasiyadan asılı olaraq hər 6–8 həftədən bir. Doza intervalı adətən hər 6 həftədən bir olacaq şəkildə planlaşdırılır. Çünki sümük iliyi supressiyası gec üzə çıxır və bərpa müddəti uzundur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Sümük iliyini basdıran dərmanlar (mielosupressiv preparatlar):

• Qarşılıqlı təsir: Karmustin özü sümük iliyini basdırır.
• Birlikdə istifadənin riski: Neytropeniya, anemiya və trombositopeniya kimi ciddi hematoloji toksikliklər artır.
• Nümunələr: Siklofosfamid, sisplatin, karboplatin, doksorubisin, fludarabin, paklitaksel

Ağciyərlərə toksik təsir göstərən dərmanlar:

• Qarşılıqlı təsir: Karmustin uzunmüddətli istifadədə ağciyər fibrozu yarada bilər.
• Bu təsiri artıran dərmanlar: Bleomisin, busulfan, gemsitabin
• Nəticə: Ciddi ağciyər toksikliyi (təngnəfəslik, interstisial fibroz)

Hepatotoksik dərmanlar:

• Qarşılıqlı təsir: Karmustin qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Qaraciyər toksikliyi riski xüsusilə metotreksat, asetaminofen, izoniazid və allopurinol kimi dərmanlarla birlikdə arta bilər.

Spirtli məhlullar və ya həlledicilər (məsələn, spirt tərkibli tibbi məhsullar):

• Karmustin məhlulunda etanol olduğuna görə spirtlə birlikdə istifadəsi sedasiya və qaraciyərə düşən yük baxımından ehtiyat tələb edir.

Canlı vaksinlər:

• Qarşılıqlı təsir: Karmustin immun sistemini basdıra bilər.
• Risk: Canlı vaksinlər (məsələn, qızılca, BCG, sarı qızdırma) infeksiyaya səbəb ola bilər.
• Tövsiyə: Müalicə zamanı və ya ondan qısa müddət sonra canlı vaksinlərlə peyvənd aparılmamalıdır.

Fertilliyə təsir edən dərmanlar:

• Karmustin təkbaşına da spermatozoid istehsalını poza bilər.
• Qonadotoksik dərmanlarla birlikdə istifadəsi sonsuzluq riskini artırır.

Diqqət yetirilməli hallar

Sümük iliyinin basdırılması (mielosupressiya): Karmustinin dozadan asılı ən vacib toksik təsiridir.

Neytropeniya, trombositopeniya və anemiyaya səbəb ola bilər. Gec başlayır; adətən 3–6 həftə sonra üzə çıxır. Müalicədən əvvəl və sonra qan göstəriciləri tez-tez yoxlanmalıdır. Əvvəlki kursdan sonra tam bərpa olmadan yeni doza verilməməlidir.

Ağciyər toksikliyi (ağciyər fibrozu): Xüsusilə yüksək dozalarda və təkrar tətbiqlərdə risk artır.

Öskürək, təngnəfəslik və interstisial infiltratlar yarana bilər. Ağciyər funksiyası testləri (DLCO, FEV1) müntəzəm izlənməlidir. Uşaqlar və yaşlılar bu baxımdan daha yüksək risk daşıyır.

Qaraciyər toksikliyi: Transaminazları (AST/ALT) və bilirubini artıra bilər. Hepatotoksik dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır. Qaraciyər funksiyası testləri izlənməlidir.

Qan–beyin baryerini keçməsi: Bu xüsusiyyət terapevtik üstünlük verir, lakin neyrotoksiklik riskini də artıra bilər. Nadir hallarda şüur dəyişikliyi və baş ağrısı kimi əlamətlər yarana bilər.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlik kateqoriyası: D (insan dölü üçün risk sübut olunub). Hamilə qadınlarda dölə toksik təsir və inkişaf qüsurları riski var. Ana südü ilə qidalandırma zamanı istifadə edilməməlidir.

Dozalararası müddətə riayət: Dərmanın toksikliyinə görə dozalararası müddət adətən 6 həftədir. Fasilə vermədən yeni kursa başlamaq ciddi toksikliyə səbəb ola bilər.

İkincili xərçəng riski: Uzunmüddətli istifadədə xüsusilə sümük iliyi mənşəli leykoz (AML/MDS) inkişafı riski arta bilər.

Hazırlanma və tətbiq şərtləri: Məhlul hazırlandıqdan sonra tez istifadə edilməlidir, dondurulmamalıdır və işığa həssasdır. Tibb işçiləri tətbiq zamanı qoruyucu eynək, əlcək və maska kimi tədbirlər görməlidir.

Əlavə təsirlər

• Sümük iliyinin basdırılması (neytropeniya, trombositopeniya, anemiya): %65–100 (doza və kurs sayından asılıdır)
• Ürəkbulanma və qusma: %80–90 (ilk saatlarda)
• Ağciyər fibrozu / interstisial ağciyər infiltrasiyası: %30-a qədər (kumulyativ dozadan asılıdır)
• Transaminazların (AST/ALT) yüksəlməsi: %20–30
• Tromboflebit (damar yolunun iltihabı): %10–30
• Hepatotoksiklik (sarılıq, bilirubinin artması): %5–10
• Stomatit (ağız yaraları): %5–10
• İnfeksiyalar (neytropeniya ilə əlaqəli): %5–10
• Hipotoniya: təxminən %5
• Konvulsiya / qıcolma: <%5
• Nefrotoksiklik (sidik cövhəri və kreatininin artması): <%5
• Saç tökülməsi (alopesiya): <%5
• Baş ağrısı: <%5
• İkincili leykoz / MDS (uzunmüddətli istifadədən sonra): <%1–2 (gec əlavə təsir)