Was ist Carmustin (BICNU)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

Was ist Carmustin und wie wirkt es?

Carmustin ist ein Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe. Es schädigt die DNA direkt und hemmt so Wachstum und Teilung von Krebszellen. Es wird insbesondere bei Hirntumoren, Lymphomen und multiplem Myelom eingesetzt.

Wie wirkt es?

Carmustin fügt intrazellulär Alkylgruppen an DNA und RNA an und verändert dadurch die Struktur des Erbmaterials. Dabei entstehen Quervernetzungen zwischen DNA-Strängen, die die Zellteilung stoppen und Krebszellen abtöten. Zudem hemmt es die Proteinsynthese und Reparaturmechanismen und wirkt so zytotoxisch.

Als fettlösliches Molekül kann Carmustin die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ist dadurch bei Hirntumoren wirksam.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-Arzneimittelbehörde)

07. März 1977: Erste FDA-Zulassung zur palliativen Behandlung verschiedener Krebsarten.

Zulassung in der Türkei

Vom Gesundheitsministerium zugelassen.

Therapeutische Indikationen

• Hirntumoren: Glioblastom, Medulloblastom, Astrozytom und Hirnmetastasen.
• Multiples Myelom in Kombination mit einem Glukokortikoid wie Prednison.
• Hodgkin-Lymphom bei Rückfall während der Primärtherapie oder fehlendem Ansprechen auf diese, als Zweitlinientherapie in Kombination mit anderen zugelassenen Medikamenten.
• Non-Hodgkin-Lymphome bei Rückfall während der Primärtherapie oder fehlendem Ansprechen auf diese, als Zweitlinientherapie in Kombination mit anderen zugelassenen Medikamenten.

Erstattung durch die SGK

• Bei Hirntumoren wie Glioblastom, Hirnstammgliom, Medulloblastom, Astrozytom, Ependymom und Hirnmetastasen erfolgt eine SGK-Erstattung mit fachärztlichem Bericht der medizinischen Onkologie. Bei Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen ist ein hämatologischer Fachbericht erforderlich.
• Beim GBM wird die Kombination mit Bevacizumab in der Zweitlinie erstattet.

Preis: Carmustin 100 mg als Durchstechflasche kostet 66.558.02 TL.

Resistenzmechanismen

Erhöhte O⁶-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT / MGMT):

• Carmustin fügt an der O⁶-Position der DNA-Base Guanin eine Alkylgruppe an.
• Das Reparaturenzym MGMT (O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase) entfernt diesen Schaden.
• Bei erhöhten Enzymwerten werden Carmustin-bedingte DNA-Schäden rasch repariert und das Medikament verliert seine Wirkung.

Erhöhtes Glutathion und erhöhte Glutathion-S-Transferase-Aktivität:

• Carmustin muss in der Zelle aktiv bleiben, um wirken zu können.
• Glutathion kann den Wirkstoff entgiften und unwirksam machen.
• Glutathion-S-Transferase (GST) bindet Carmustin und verringert dessen Wirkung.

Verstärkte Aktivierung von DNA-Reparaturwegen:

• Reparaturmechanismen wie die Basenexzisionsreparatur (BER) können Carmustin-bedingte DNA-Schäden beheben.
• Durch verstärkte Nutzung dieser Wege entwickeln Zellen eine Resistenz.

Verminderte Aufnahme oder verstärkter Ausstrom des Wirkstoffs:

Gelangen weniger Carmustin-Moleküle in die Zelle oder werden mehr ausgeschleust, etwa über ABC-Transporter, sinken die intrazelluläre Konzentration und die Wirkung.

Apoptosewege gestört:

• Carmustin löst über DNA-Schäden den programmierten Zelltod aus.
• Manche Krebszellen können diese Signale jedoch ignorieren oder Apoptosewege unterdrücken.

Resorption

• Carmustin wird meist intravenös verabreicht.
• Eine orale Gabe wird wegen unzuverlässiger und unzureichender Aufnahme im Magen-Darm-Trakt nicht empfohlen.
• Nach intravenöser Gabe gelangt es rasch ins Blut und beginnt zu wirken.

Verteilung

• Es besitzt eine fettlösliche (lipophile) Struktur.
• Dadurch kann es die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was seine Wirksamkeit bei Hirntumoren erhöht.
• Es verteilt sich rasch im Gewebe, insbesondere in Gehirn, Leber, Nieren und Knochenmark.
• Das große Verteilungsvolumen von etwa 45 L/m² zeigt eine gute Gewebegängigkeit.

Stoffwechsel

• Carmustin wird rasch in der Leber verstoffwechselt.
• Der Wirkstoff verschwindet schnell aus dem Plasma, aktive Metaboliten halten jedoch die zytotoxische Wirkung aufrecht.
• Diese Metaboliten verursachen weiterhin DNA-Schäden.

Ausscheidung

• Wirkstoff und Metaboliten werden überwiegend über den Urin ausgeschieden (bis zu 60 %).
• Ein kleiner Teil kann über Stuhl und Atemluft als Kohlendioxid ausgeschieden werden.
• Die Plasmahalbwertszeit beträgt nur etwa 15–30 Minuten; die aktiven Metaboliten können jedoch stundenlang wirken.

Dosierungsintervall

Hirntumoren (beispielsweise Glioblastom, Astrozytom):

• 150–200 mg/m² → als Einzeldosis oder
• 75–100 mg/m²/Tag → an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 6 Wochen

Multiples Myelom:

• 120–200 mg/m² → meist mit Prednison kombiniert
• Einzeldosis alle 6 Wochen

Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Kombinationstherapie):

• 100–150 mg/m² → Einzeldosis

Je nach Kombination alle 6–8 Wochen. Meist wird ein Abstand von 6 Wochen gewählt, da die Knochenmarksuppression verzögert auftritt und die Erholung lange dauert.

Wechselwirkungen

Knochenmarkhemmende Medikamente (myelosuppressive Wirkstoffe):

• Wechselwirkung: Carmustin hemmt selbst das Knochenmark.
• Risiko bei Kombination: Verstärkte schwere hämatologische Toxizität wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
• Beispiele: Cyclophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Fludarabin, Paclitaxel

Lungentoxische Medikamente:

• Wechselwirkung: Längere Carmustin-Anwendung kann Lungenfibrose verursachen.
• Verstärkende Medikamente: Bleomycin, Busulfan, Gemcitabin
• Folge: Schwere Lungentoxizität (Atemnot, interstitielle Fibrose)

Lebertoxische Medikamente:

• Wechselwirkung: Carmustin wird in der Leber verstoffwechselt.
• Das Lebertoxizitätsrisiko kann insbesondere zusammen mit Methotrexat, Paracetamol, Isoniazid oder Allopurinol steigen.

Alkoholhaltige Lösungen oder Lösungsmittel (beispielsweise alkoholhaltige Arzneimittel):

• Da Carmustin-Lösung Ethanol enthält, ist bei zusätzlichem Alkohol wegen Sedierung und Leberbelastung Vorsicht geboten.

Lebendimpfstoffe:

• Wechselwirkung: Carmustin kann das Immunsystem unterdrücken.
• Risiko: Lebendimpfstoffe, etwa gegen Masern, BCG oder Gelbfieber, können Infektionen auslösen.
• Empfehlung: Während der Behandlung oder kurz danach sollte keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

Fruchtbarkeitsbeeinträchtigende Medikamente:

• Carmustin allein kann bereits die Spermienproduktion beeinträchtigen.
• Zusammen mit gonadotoxischen Medikamenten steigt das Unfruchtbarkeitsrisiko.

Worauf ist zu achten?

Knochenmarksuppression (Myelosuppression): Die wichtigste dosisabhängige Toxizität von Carmustin.

Kann Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie verursachen. Der Beginn ist verzögert, meist nach 3–6 Wochen. Vor und nach der Behandlung sind häufige Blutbildkontrollen nötig. Erst nach vollständiger Erholung vom vorherigen Zyklus darf erneut dosiert werden.

Lungentoxizität (Lungenfibrose): Das Risiko steigt insbesondere bei hohen Dosen und wiederholter Anwendung.

Husten, Atemnot und interstitielle Infiltrate können auftreten. Lungenfunktionswerte wie DLCO und FEV1 sollten regelmäßig kontrolliert werden. Kinder und ältere Menschen sind stärker gefährdet.

Lebertoxizität: Transaminasen (AST/ALT) und Bilirubin können steigen. Bei gleichzeitigen lebertoxischen Medikamenten ist Vorsicht erforderlich. Die Leberfunktionswerte müssen überwacht werden.

Überwindung der Blut-Hirn-Schranke: Dies bietet einen therapeutischen Vorteil, kann aber auch das Neurotoxizitätsrisiko erhöhen. Selten treten Bewusstseinsveränderungen oder Kopfschmerzen auf.

Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D (Risiko für den menschlichen Fetus nachgewiesen). Bei Schwangeren besteht ein Risiko fetaler Toxizität und Fehlbildungen. Während der Stillzeit nicht anwenden.

Einhaltung des Dosierungsintervalls: Wegen der Toxizität beträgt der Abstand meist 6 Wochen. Ein neuer Zyklus ohne ausreichende Pause kann schwere Toxizität verursachen.

Risiko von Zweitkrebserkrankungen: Bei langfristiger Anwendung kann insbesondere das Risiko von Leukämien beziehungsweise Erkrankungen des Knochenmarks (AML/MDS) steigen.

Zubereitung und Verabreichung: Die zubereitete Lösung sollte rasch verwendet und nicht eingefroren werden; sie ist lichtempfindlich. Medizinisches Personal sollte bei der Anwendung Schutzbrille, Handschuhe und Maske tragen.

Nebenwirkungen

• Knochenmarksuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie): 65–100 % (abhängig von Dosis und Zykluszahl)
• Übelkeit und Erbrechen: 80–90 % (in den ersten Stunden)
• Lungenfibrose / interstitielle Lungeninfiltrate: bis zu 30 % (abhängig von der kumulativen Dosis)
• Erhöhte Transaminasen (AST/ALT): 20–30 %
• Thrombophlebitis (Venenentzündung): 10–30 %
• Lebertoxizität (Gelbsucht, erhöhtes Bilirubin): 5–10 %
• Stomatitis (wunde Stellen im Mund): 5–10 %
• Infektionen (infolge von Neutropenie): 5–10 %
• Niedriger Blutdruck: etwa 5 %
• Konvulsionen / Krampfanfälle: <5%
• Nierentoxizität (erhöhter Harnstoff und Kreatinin): <5%
• Haarausfall (Alopezie): <5%
• Kopfschmerzen: <5%
• Sekundäre Leukämie / MDS (nach längerer Anwendung): <1–2% (Spätfolge)