Ce este carmustina (BICNU)? Autorizarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

Ce este carmustina? Care este mecanismul de acțiune?

Carmustina este un chimioterapic din clasa nitrozoureelor. Lezează direct ADN-ul și împiedică creșterea și diviziunea celulelor canceroase. Este utilizată mai ales în unele cancere precum tumorile cerebrale, limfoamele și mielomul multiplu.

Care este mecanismul de acțiune?

Carmustina adaugă intracelular grupe alchil la ADN și ARN, perturbând structura materialului genetic. Apar legături încrucișate între catenele ADN, care opresc diviziunea și provoacă moartea celulei canceroase. Produce și efect citotoxic prin inhibarea sintezei proteice și a mecanismelor de reparare intracelulare.

Fiind o moleculă liposolubilă, carmustina poate traversa bariera hematoencefalică, ceea ce îi permite eficacitatea în tumorile cerebrale.

Istoricul autorizării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

07 martie 1977: prima autorizare FDA, pentru utilizare paliativă în diferite cancere.

Autorizarea în Turcia

Este autorizată de Ministerul Sănătății.

Indicații terapeutice

• În tumori cerebrale: glioblastom, meduloblastom, astrocitom și tumori cerebrale metastatice
• În mielom multiplu, în asociere cu un glucocorticoid precum prednisonul,
• În boala Hodgkin, ca tratament secundar asociat altor medicamente autorizate, la pacienții cu recidivă în timpul tratamentului inițial sau fără răspuns la acesta.
• În limfoame non-Hodgkin, ca tratament secundar asociat altor medicamente autorizate, la pacienții cu recidivă în timpul tratamentului inițial sau fără răspuns la acesta.

Rambursarea SGK

• SGK rambursează pentru tumorile cerebrale – glioblastom, gliom de trunchi cerebral, meduloblastom, astrocitom, ependimom și tumori cerebrale metastatice – cu raport al specialistului în oncologie medicală; pentru limfom Hodgkin și non-Hodgkin, cu raport al specialistului în hematologie.
• Este rambursată asocierea cu bevacizumab în linia a doua pentru GBM.

Preț: Carmustină flacon de 100 mg: 66.558.02 TL.

Mecanismul rezistenței

Creșterea enzimei O⁶-alchilguanină ADN alchiltransferază (AGT / MGMT):

• Carmustina adaugă o grupă alchil la poziția O⁶ a guaninei din ADN.
• Enzima de reparare MGMT (O⁶-metilguanină-ADN metiltransferază) îndepărtează această leziune.
• Când nivelul enzimei crește în celule, leziunile ADN provocate de carmustină sunt reparate rapid, iar medicamentul devine ineficient.

Nivel crescut de glutation și activitate a glutation-S-transferazei:

• Pentru a acționa intracelular, carmustina trebuie să rămână activă.
• Glutationul poate detoxifica și inactiva medicamentul.
• Glutation-S-transferaza (GST) leagă carmustina și îi reduce efectul.

Activarea crescută a căilor de reparare a ADN:

• Mecanismele de reparare a ADN, precum repararea prin excizia bazelor (BER), pot repara leziunile produse de carmustină.
• Utilizând excesiv aceste căi, celulele dezvoltă rezistență.

Reducerea pătrunderii sau creșterea eliminării medicamentului din celulă:

Când pătrunderea carmustinei scade sau eliminarea ei crește, de exemplu prin transportori ABC, concentrația intracelulară și efectul medicamentului se reduc.

Afectarea căilor apoptozei:

• Carmustina determină moartea celulei prin leziuni ADN (apoptoză).
• Unele celule canceroase pot însă ignora semnalele sau suprima căile apoptozei.

Absorbție

• Carmustina se administrează de obicei intravenos.
• Administrarea orală nu este recomandată din cauza absorbției gastrointestinale inconstante și insuficiente.
• După administrarea IV ajunge rapid în sânge și începe să acționeze.

Distribuție

• Are o structură liposolubilă (lipofilă).
• Astfel poate traversa bariera hematoencefalică, ceea ce îi crește eficacitatea în tumorile cerebrale.
• Se distribuie rapid în țesuturi, mai ales creier, ficat, rinichi și măduvă osoasă.
• Volumul de distribuție este mare, aproximativ 45 L/m², indicând pătrunderea bună în țesuturi.

Metabolizare

• Carmustina se metabolizează rapid hepatic.
• Substanța activă dispare repede din plasmă, dar metaboliții activi continuă efectul citotoxic.
• Acești metaboliți continuă să producă leziuni ADN.

Eliminare

• Cea mai mare parte a medicamentului și metaboliților se elimină urinar, până la 60%.
• O mică parte poate fi eliminată prin scaun și prin respirație, sub formă de dioxid de carbon.
• Timpul plasmatic de înjumătățire este scurt, aproximativ 15–30 de minute, dar efectul metaboliților activi poate dura ore.

Interval de dozare

Tumori cerebrale (de exemplu glioblastom, astrocitom):

• 150–200 mg/m² → doză unică sau
• 75–100 mg/m²/zi → 2 zile consecutive, la fiecare 6 săptămâni

Mielom multiplu:

• 120–200 mg/m² → de obicei în asociere cu prednison
• Doză unică, la fiecare 6 săptămâni

Limfom Hodgkin și non-Hodgkin (în asociere):

• 100–150 mg/m² → doză unică

La fiecare 6–8 săptămâni, după combinație. Intervalul este planificat de obicei la fiecare 6 săptămâni, deoarece supresia medulară apare tardiv și recuperarea durează mult.

Interacțiuni medicamentoase

Medicamente mielosupresoare:

• Interacțiune: carmustina suprimă deja măduva osoasă.
• Risc în asociere: cresc toxicitățile hematologice grave, precum neutropenie, anemie și trombocitopenie.
• Exemple: ciclofosfamidă, cisplatină, carboplatină, doxorubicină, fludarabină, paclitaxel

Medicamente cu toxicitate pulmonară:

• Interacțiune: carmustina poate provoca fibroză pulmonară la utilizare prelungită.
• Medicamente care amplifică efectul: bleomicină, busulfan, gemcitabină
• Rezultat: toxicitate pulmonară gravă, cu dispnee și fibroză interstițială

Medicamente hepatotoxice:

• Interacțiune: carmustina este metabolizată hepatic.
• Riscul de toxicitate hepatică poate crește mai ales în asociere cu metotrexat, paracetamol, izoniazidă și alopurinol.

Soluții alcoolice sau solvenți (de exemplu produse medicale cu alcool):

• Deoarece soluția de carmustină conține etanol, asocierea cu alcool necesită prudență privind sedarea și solicitarea ficatului.

Vaccinuri vii:

• Interacțiune: carmustina poate suprima sistemul imunitar.
• Risc: vaccinurile vii, precum cele împotriva rujeolei, BCG sau febrei galbene, pot provoca infecție.
• Recomandare: vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul tratamentului sau la scurt timp după acesta.

Medicamente care afectează fertilitatea:

• Carmustina poate afecta producția de spermă chiar administrată singură.
• Asocierea cu medicamente gonadotoxice crește riscul de infertilitate.

Situații care necesită atenție

Supresie medulară (mielosupresie): Este cea mai importantă toxicitate a carmustinei dependentă de doză.

Poate provoca neutropenie, trombocitopenie și anemie cu debut tardiv, de obicei după 3–6 săptămâni. Hemoleucograma trebuie verificată frecvent înainte și după tratament. Nu se administrează o nouă doză înaintea recuperării complete după ciclul precedent.

Toxicitate pulmonară (fibroză pulmonară): Riscul crește mai ales la doze mari și administrări repetate.

Pot apărea tuse, dispnee și infiltrate interstițiale. Testele funcției pulmonare (DLCO, FEV1) trebuie urmărite regulat. Copiii și vârstnicii au risc mai mare.

Toxicitate hepatică: Poate crește transaminazele (AST/ALT) și bilirubina. Este necesară prudență în asociere cu medicamente hepatotoxice și monitorizarea testelor funcției hepatice.

Traversarea barierei hematoencefalice: Este un avantaj terapeutic, dar poate crește și riscul neurotoxicității. Pot apărea rar tulburări ale stării de conștiență și cefalee.

Sarcină și alăptare: Categoria de sarcină: D (risc demonstrat pentru fătul uman). La gravide există risc de toxicitate fetală și malformații. Nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Respectarea intervalului dintre doze: Din cauza toxicității, intervalul este de obicei de 6 săptămâni. Reluarea ciclului fără pauză poate provoca toxicitate gravă.

Risc de cancer secundar: La utilizare prelungită poate crește riscul leucemiei de origine medulară (AML/MDS).

Condiții de preparare și administrare: Soluția trebuie utilizată rapid după preparare, nu trebuie congelată și este fotosensibilă. Personalul trebuie să folosească protecție precum ochelari, mănuși și mască la administrare.

Reacții adverse

• Supresie medulară (neutropenie, trombocitopenie, anemie): 65–100% (în funcție de doză și numărul ciclurilor)
• Greață și vărsături: 80–90% (în primele ore)
• Fibroză pulmonară / infiltrate pulmonare interstițiale: până la 30% (în funcție de doza cumulativă)
• Creșterea transaminazelor (AST/ALT): 20–30%
• Tromboflebită (inflamație venoasă): 10–30%
• Hepatotoxicitate (icter, bilirubină crescută): 5–10%
• Stomatită (leziuni bucale): 5–10%
• Infecții (asociate neutropeniei): 5–10%
• Hipotensiune: aproximativ 5%
• Convulsii / crize: <5%
• Nefrotoxicitate (creșterea ureei-creatininei): <5%
• Căderea părului (alopecie): <5%
• Cefalee: <5%
• Leucemie secundară / MDS (după utilizare îndelungată): <1–2% (reacție tardivă)