ما Tepotinib (Tepmetko)؟ موافقة FDA والترخيص والتغطية في تركيا

• اعتماد FDA: نعم (تاريخ الاعتماد الأول: 3 فبراير 2021)
• الاسم التجاري: Tepmetko
• المادة الفعالة: Tepotinib
• طريقة الإعطاء: قرص فموي يؤخذ 1 مرة يوميًا
• الفئة: مثبط تيروزين كيناز MET (مثبط MET)
• التصنيف: مضاد للأورام / علاج موجّه
• الشركة المصنّعة: Merck KGaA (EMD Serono — السوق الأمريكية)
• التوزيع في تركيا: غير مرخص في تركيا بعد.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) النقيلي الإيجابي لطفرة MET exon 14 skipping (METex14)

ما Tepotinib؟ وما آلية عمله؟

Tepotinib مثبط موجّه لتيروزين كيناز MET (TKI) يؤخذ فمويًا، ويُستخدم خصوصًا لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) النقيلي الإيجابي لطفرة MET exon 14 skipping (METex14). وتعمل هذه الأدوية بالارتباط بأهداف جزيئية محددة تتحكم في نمو الخلايا الورمية.

ما آلية عمله؟

بروتين MET، المعروف أيضًا بمستقبل عامل نمو الخلايا الكبدية، مستقبل تيروزين كيناز يشارك في نمو الخلايا وبقائها وغزوها ونقائلها. وينظم مسارات الإشارة طبيعيًا، لكن طفرة MET exon 14 skipping تمنع تفكك بروتين MET، مما يبقي إشاراته نشطة باستمرار.

يرتبط Tepotinib بمنطقة تيروزين الكيناز لهذا المستقبل MET الطافر، فيمنع فسفرته الذاتية. وبذلك يحجب سلسلة الإشارات داخل الخلية ويوقف أو يقلل قدرة الخلايا السرطانية على النمو والانتشار.

وبالنتيجة، فإن Tepotinib:

• يكبح الإشارة الناشئة عن MET،
• ويمنع تكاثر الخلايا الورمية،
• ويدعم الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج)،
• وقد يقلل انتشار النقائل.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

15 فبراير 2024: منحت FDA دواء Tepmetko (tepotinib) اعتمادًا تقليديًا لسرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي.

3 فبراير 2021: اعتمدت FDA دواء Tepmetko (tepotinib) كأول مثبط MET فموي والوحيد المستخدم مرة يوميًا لمرضى KHDAK النقيلي ذوي تغيرات تخطي METex14.

25 أغسطس 2020: قبلت FDA طلب الدواء الجديد Tepotinib لعلاج مرضى KHDAK النقيلي ذوي تغيرات تخطي METex14.

الترخيص في تركيا

لم يُرخّص هذا الدواء في تركيا بعد، ولا يوجد في قائمة الأدوية المستوردة من الخارج لدى TİCK.

آلية المقاومة

يعمل Tepotinib بحجب نشاط تيروزين كيناز MET. لكن بعض الخلايا السرطانية تطور بمرور الوقت آليات مقاومة مكتسبة لتجاوز المسار المحجوب، ويمكن تلخيصها أساسًا بتغير موضع الهدف وتنشيط مسارات إشارة التفافية:

• طفرات ثانوية في جين MET: تطور الخلايا السرطانية أثناء العلاج طفرات ثانية في MET، فتغيّر بنيويًا منطقة تيروزين الكيناز التي يرتبط بها Tepotinib. ويصعّب ذلك ارتباطه بالمستقبل أو يجعله غير فعال حتى إن ارتبط.
• تضخم جين MET: قد يزداد عدد نسخ MET في بعض الأورام، فيُنتج البروتين بإفراط وترتفع إشارته الكثيفة إلى مستوى لا يستطيع Tepotinib حجبه بالكامل.
• تنشيط مسارات إشارة بديلة: قد تواصل الخلايا السرطانية النمو والتكاثر بتنشيط مسارات بديلة لـMET، مثل EGFR وHER2 وKRAS وPI3K/AKT/mTOR. وعندئذ لا يكفي تثبيط MET.
• تغير النمط الظاهري:  قد تقلل بعض الخلايا اعتمادها على MET بتغيرات ظاهرية مثل الانتقال الظهاري-اللحمي، فتكتسب قدرة التكاثر المستقلة عن حجب MET.

الامتصاص

• يُمتص Tepotinib جيدًا عند تناوله فمويًا.
• توافره الحيوي بعد جرعة واحدة مرتفع، بنحو ~72%.
• قد يزيد تناوله مع الطعام امتصاصه، وقد يرتفع تركيز البلازما خصوصًا مع وجبة دهنية.
• يصل عادة إلى أعلى مستوى بلازمي (Tmax) خلال 6-8 ساعات.

التوزع

• يرتبط Tepotinib ببروتينات البلازما بنسبة مرتفعة تتجاوز 90%.
• حجم التوزع (Vd) مرتفع، مما يشير إلى نفاذ جيد في الأنسجة.
• ويتراكم خصوصًا في مناطق النسيج الورمي ذات التعبير المرتفع لـMET.

الاستقلاب

• يُستقلب أساسًا في الكبد.
• ويجري الاستقلاب أساسًا بإنزيم CYP3A4.
• وهو أيضًا ركيزة P-gp؛ أي إن بعض البروتينات الناقلة تسهم في إدخاله إلى الخلية أو إخراجه منها.

الإطراح

• يُطرح Tepotinib أساسًا عبر الصفراء والبراز.
• يُطرح نحو 45-50% في البراز كدواء غير متغير، والإطراح البولي ضئيل جدًا (<10%).
• عمر نصف الإطراح (t½) نحو 32-40 ساعة، لذا تكفي الجرعة 1 مرة يوميًا.

فاصل الجرعات

• الجرعة الموصى بها 450 mg (2 قرصان) مرة واحدة يوميًا.
• يؤخذ فمويًا 1 مرة يوميًا، ويفضل مع الطعام (قد تزيد الوجبة الدهنية التوافر الحيوي).
• لا تُعطى فترات توقف، ويُستخدم بانتظام في الوقت نفسه كل يوم.
• يُوقف العلاج عند تقدم المرض أو سمية غير محتملة أو بقرار الطبيب.

التداخلات الدوائية

مثبطات CYP3A4

• يُستقلب Tepotinib في الكبد بإنزيم CYP3A4.
• قد ترفع مثبطات CYP3A4 القوية (مثل ketokonazol وitrakonazol وklaritromisin وعصير الجريب فروت) مستوى Tepotinib وخطر الآثار الجانبية.
• عند ضرورة الجمع معها، يجب مراقبة المريض عن كثب.

محفزات CYP3A4

• تخفض محفزات CYP3A4 القوية (مثل rifampisin وfenitoin وkarbamazepin وSt. John’s Wort) مستوى Tepotinib، وقد تقل فعاليته.
• يُفضل تجنب المحفزات القوية إن أمكن أو اختيار دواء بديل.

مثبطات / محفزات البروتين السكري P (P-gp)

• Tepotinib ركيزة لـP-gp.
• قد ترفع مثبطات P-gp (مثل verapamil وsiklosporin) مستوى Tepotinib.
• قد تخفض محفزات P-gp (مثل rifampisin) مستوى Tepotinib.

الأدوية المثبطة للحمض

ليس لـTepotinib تداخل مهم مع pH المعدة؛ لذا لم يُبلغ عن مشكلة واضحة مع مثبطات مضخة البروتون (PPI) أو مضادات الحموضة. ويختلف في ذلك عن Gefitinib.

العلاجات الموجّهة الأخرى

قد تتراكم السمية، بدل التداخل الحركي الدوائي، خصوصًا مع مثبطات MET أو EGFR الأخرى أو العلاجات الكيميائية القوية. ويلزم تخطيط دقيق.

حالات تستدعي الانتباه

يجب تأكيد طفرة MET: ثبت تأثير الدواء فقط لدى ذوي طفرة MET exon 14 skipping (METex14). ويجب ألا يبدأ قبل تأكيدها في مختبر معتمد.

خطر داء الرئة الخلالي: قد يسبب Tepotinib داء الرئة الخلالي نادرًا. وعند سعال جديد أو متفاقم أو ضيق نفس أو حمى، يلزم تقييم فوري وإيقاف الدواء عند الحاجة.

الوذمة (احتباس السوائل): شاعت الوذمة المحيطية في الدراسات السريرية. وقد تُوقف الجرعة أو يُخطط لعلاج الوذمة عند تورم الساقين أو زيادة الوزن.

اختلال وظائف الكبد: لأنه يُستقلب كبديًا، يجب متابعة إنزيمات الكبد ALT وAST بانتظام. وعند ارتفاع مهم قد يلزم الإيقاف المؤقت أو قطع الجرعة.

التداخلات الدوائية: تغيّر مثبطات CYP3A4 القوية أو محفزاته مستوى Tepotinib. يجب تنظيمها تحت إشراف الطبيب وتجنب مثبطات CYP3A4 الطبيعية مثل الجريب فروت.

الحمل والرضاعة: يوجد خطر سمية جنينية أثناء الحمل، ويجب ألا يُستخدم لدى الحوامل. ويُوصى بمنع حمل فعال وإيقاف الرضاعة طوال فترة الإرضاع.

خطر إطالة QT: قد تحدث إطالة QT مع Tepotinib نادرًا. وقد تلزم متابعة EKG خصوصًا لمرضى اضطراب النظم.

الآثار الجانبية

• وذمة محيطية (تورم القدمين والساقين): 63%
• نقص ألبومين الدم: 26%
• الغثيان: 21%
• الإسهال: 20%
• التعب: 14%
• ارتفاع الكرياتينين: 13%
• القيء: 12%
• ارتفاع ALT (إنزيم كبدي): 11%
• ارتفاع AST (إنزيم كبدي): 10%
• فقر الدم: 9%
• الحكة: 8%
• الطفح: 7%
• داء الرئة الخلالي (ILD): 4%
• إطالة فترة QT (نادرة، وتختلف البيانات العددية بحسب الدراسة)