Что такое тепотиниб Tepmetko? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (первое одобрение: 3 февраля 2021)
• Торговое название: Tepmetko
• Действующее вещество: Тепотиниб
• Способ применения: Таблетки внутрь 1 раз в сутки
• Класс: Ингибитор тирозинкиназы MET — ингибитор MET
• Категория: Противоопухолевое / таргетное лечение
• Производитель: Merck KGaA (EMD Serono — рынок США)
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Одобренные онкологические показания: Метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с мутацией пропуска экзона 14 MET (METex14)

Что такое тепотиниб и как он действует?

Тепотиниб — пероральный таргетный ингибитор тирозинкиназы MET (TKI), используемый прежде всего при метастатическом НМРЛ с пропуском экзона 14 MET (METex14). Такие препараты связываются с определёнными молекулярными мишенями, контролирующими рост опухоли.

Каков механизм действия?

Белок MET — рецептор фактора роста гепатоцитов — представляет собой рецепторную тирозинкиназу, участвующую в росте, выживании клеток, инвазии и метастазировании. Обычно он регулирует сигнальные пути, но при пропуске экзона 14 разрушение MET блокируется и сигнал остаётся постоянно активным.

Тепотиниб связывается с тирозинкиназным участком мутантного MET, препятствуя аутофосфорилированию. Он блокирует внутриклеточную цепочку передачи сигнала, останавливая или уменьшая рост и распространение раковых клеток.

В итоге тепотиниб:

• Подавляет сигнал MET,
• Препятствует размножению опухолевых клеток,
• Поддерживает апоптоз — программируемую клеточную гибель,
• Может уменьшать метастатическое распространение.

История одобрения FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

15 февраля 2024: FDA предоставило Tepmetko (тепотинибу) полное одобрение при метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого.

3 февраля 2021: FDA одобрило Tepmetko (тепотиниб) как первый и единственный пероральный ингибитор MET для однократного суточного приёма при метастатическом НМРЛ с пропуском METex14.

25 августа 2020: FDA приняло заявку на новый препарат тепотиниб для лечения метастатического НМРЛ с пропуском METex14.

Регистрация в Турции

Препарат пока не зарегистрирован в Турции и не входит в зарубежный лекарственный перечень TİCK.

Механизм устойчивости

Тепотиниб блокирует тирозинкиназную активность MET. Но со временем некоторые раковые клетки приобретают устойчивость, обходя заблокированный путь. Основные механизмы — изменения участка-мишени и активация обходных сигнальных путей:

• Вторичные мутации MET: Во время лечения раковые клетки приобретают вторичные мутации MET, меняющие структуру тирозинкиназного участка связывания тепотиниба. Это затрудняет связывание или делает препарат неэффективным даже после него.
• Амплификация MET: В некоторых опухолях увеличивается число копий MET. Белка становится слишком много, и интенсивность сигнала превышает возможности полной блокады тепотинибом.
• Активация альтернативного пути: Клетки активируют другие внутриклеточные пути — EGFR, HER2, KRAS, PI3K/AKT/mTOR, — продолжая рост и размножение. Тогда ингибирования MET недостаточно.
• Изменение фенотипа:  При эпителиально-мезенхимальном переходе и других изменениях клетки могут уменьшать зависимость от MET и размножаться независимо от его блокады.

Всасывание

• После приёма внутрь тепотиниб хорошо всасывается.
• Биодоступность после одной дозы высокая — около 72%.
• Приём с пищей может повышать всасывание; особенно жирная еда может увеличивать концентрацию в плазме.
• Максимальный уровень в плазме (Tmax) обычно достигается за 6-8 часов.

Распределение

• Тепотиниб интенсивно связывается с белками плазмы — более 90%.
• Высокий объём распределения (Vd) указывает на хорошее проникновение в ткани.
• Особенно накапливается в опухолевых участках с высокой экспрессией MET.

Метаболизм

• Преимущественно метаболизируется в печени.
• Главный фермент метаболизма — CYP3A4.
• Также является субстратом P-gp: транспортные белки участвуют в перемещении препарата в клетку или наружу.

Выведение

• Тепотиниб выводится преимущественно с жёлчью и калом.
• Около 45-50% выводится с калом неизменённым, с мочой — очень мало, <10%.
• Период полувыведения t½ около 32-40 часов, поэтому достаточно приёма 1 раз в сутки.

Диапазон доз

• Рекомендуемая доза — 450 mg (2 таблетки) один раз в сутки.
• Принимать внутрь 1 раз в сутки, предпочтительно с едой; жирная пища может повышать биодоступность.
• Без перерывов, регулярно в одно и то же время ежедневно.
• При прогрессировании, непереносимой токсичности или по решению врача лечение отменяют.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4

• Тепотиниб метаболизируется в печени ферментом CYP3A4.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 — кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок — могут повышать уровень тепотиниба и риск побочных эффектов.
• Если сочетание необходимо, требуется тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4

• Сильные индукторы CYP3A4 — рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой — снижают уровень тепотиниба и могут уменьшать эффективность.
• По возможности следует избегать сильных индукторов или выбирать альтернативу.

Ингибиторы / индукторы P-гликопротеина — P-gp

• Тепотиниб является субстратом P-gp.
• Ингибиторы P-gp, например верапамил и циклоспорин, могут повышать уровень тепотиниба.
• Индукторы P-gp, например рифампицин, могут снижать его уровень.

Средства подавления кислоты

Значимого взаимодействия тепотиниба с желудочным pH нет; поэтому выраженных проблем с ингибиторами протонной помпы (PPI) или антацидами не описано. В этом он отличается от гефитиниба.

Другие таргетные препараты

При сочетании с другими ингибиторами MET, EGFR или интенсивной химиотерапией возможно не фармакокинетическое взаимодействие, а накопление токсичности; нужно тщательное планирование.

Ситуации, требующие внимания

Необходимо подтвердить мутацию MET: Эффект доказан только при пропуске экзона 14 MET (METex14). Нельзя начинать без подтверждения мутации аккредитованной лабораторией.

Риск интерстициального заболевания лёгких: Тепотиниб редко может вызывать интерстициальное заболевание лёгких. Новый или усилившийся кашель, одышка и лихорадка требуют немедленной оценки и при необходимости отмены препарата.

Отёк — задержка жидкости: В исследованиях периферический отёк встречался часто. При отёках ног и прибавке массы тела дозирование можно приостановить или назначить лечение отёка.

Нарушение функции печени: Из-за печёночного метаболизма необходим регулярный контроль ALT и AST. При значимом повышении возможны временный перерыв или отмена.

Лекарственные взаимодействия: Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 меняют уровень тепотиниба. Коррекция — под наблюдением врача. Следует избегать природных ингибиторов CYP3A4, например грейпфрута.

Беременность и грудное вскармливание: Из-за риска токсического действия на плод не применять при беременности. Рекомендуется эффективная контрацепция. Грудное вскармливание следует прекратить.

Риск удлинения QT: Тепотиниб редко может удлинять QT. Особенно при нарушениях ритма сердца может потребоваться контроль ЭКГ.

Побочные эффекты

• Периферический отёк — отёки стоп и ног: 63%
• Гипоальбуминемия: 26%
• Тошнота: 21%
• Диарея: 20%
• Утомляемость: 14%
• Повышение креатинина: 13%
• Рвота: 12%
• Повышение печёночного фермента ALT: 11%
• Повышение печёночного фермента AST: 10%
• Анемия: 9%
• Зуд: 8%
• Сыпь: 7%
• Интерстициальное заболевание лёгких (ILD): 4%
• Удлинение QT — редко, числовые данные различаются между исследованиями