Tepotinib (Tepmetko) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 3 Şubat 2021)
- Ticari Adı: Tepmetko
- Etken Madde: Tepotinib
- Uygulama Şekli: Ağızdan, günde 1 kez alınan oral tablet
- Sınıfı: MET tirozin kinaz inhibitörü (MET inhibitörü)
- Kategori: Antineoplastik / Hedefe Yönelik Tedavi
- Üretici: Merck KGaA (EMD Serono – ABD pazarı)
- Türkiye Dağılımı: Türkiye’de henüz ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: MET exon 14 skipping (METex14) mutasyonu pozitif metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
Tepotinib nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Tepotinib, özellikle MET exon 14 skipping mutasyonu (METex14) pozitif metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılan, ağızdan alınan hedefe yönelik bir MET tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Bu grup ilaçlar, tümör hücrelerinin büyümesini kontrol eden belirli moleküler hedeflere bağlanarak etkisini gösterir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
MET proteini (hepatosit büyüme faktörü reseptörü olarak da bilinir), hücre büyümesi, hayatta kalma, invazyon ve metastaz süreçlerinde rol oynayan bir reseptör tirozin kinazdır. Normalde hücre sinyal yollarını düzenler, ancak MET exon 14 skipping mutasyonu olduğunda MET proteininin bozulması engellenir ve bu da MET sinyalinin sürekli aktif kalmasına yol açar.
Tepotinib, bu mutant MET reseptörünün tirozin kinaz bölgesine bağlanarak onun oto-fosforilasyonunu engeller. Böylece hücre içi sinyal iletim zincirini bloke eder, kanser hücrelerinin büyüme ve yayılma kapasitesini durdurur veya azaltır.
Sonuç olarak Tepotinib:
- MET kaynaklı sinyali baskılar,
- Tümör hücrelerinin proliferasyonunu engeller,
- Apoptozu (programlı hücre ölümü) destekler,
- Metastatik yayılımı azaltabilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
15 Şubat 2024: FDA, metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için Tepmetko’ya (tepotinib) geleneksel onay verdi.
3 Şubat 2021: FDA, metastatik KHDAK’li ve METex14 atlama değişiklikleri bulunan hastalar için Tepmetko’yu (tepotinib) ilk ve tek günde bir kez kullanılan oral MET inhibitörü olarak onayladı.
25 Ağustos 2020: FDA, metastatik KHDAK’li ve METex14 atlama değişiklikleri bulunan hastaların tedavisi için Tepotinib Yeni İlaç Başvurusunu kabul etti.
Türkiye Ruhsatı
Bu ilaç henüz ülkemizde ruhsatlandırılmamıştır. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
Tepotinib, MET tirozin kinaz aktivitesini bloke ederek etki eder. Ancak bazı kanser hücreleri zamanla bu bloke edilen yolu aşmak için çeşitli kazanılmış direnç mekanizmaları geliştirir. Bu direnç mekanizmaları temel olarak hedef bölge değişiklikleri ve bypass sinyal yollarının aktive olması şeklinde özetlenebilir:
- MET Geninde İkincil Mutasyonlar: Tedavi sırasında kanser hücreleri MET geninde ikinci mutasyonlar geliştirerek Tepotinib’in bağlandığı tirozin kinaz bölgesini yapısal olarak değiştirir. Bu yapısal değişim, Tepotinib’in reseptöre bağlanmasını zorlaştırır veya bağlansa bile etkisiz kılar.
- MET Gen Amplifikasyonu: Bazı tümörlerde MET gen kopya sayısı artabilir. Bu durumda MET proteini aşırı miktarda üretilir ve bu aşırı yoğun reseptör sinyali, Tepotinib tarafından tamamen bloke edilemeyecek düzeye çıkar.
- Alternatif Sinyal Yolu Aktivasyonu: Kanser hücreleri, MET yoluna alternatif olarak EGFR, HER2, KRAS, PI3K/AKT/mTOR gibi farklı hücre içi sinyal yollarını aktif hale getirerek büyüme ve çoğalmayı devam ettirebilir. Bu durumda MET inhibisyonu yeterli olmaz.
- Fenotipik Değişim: Bazı hücreler, epitelden mezenkime geçiş gibi fenotip değişimleriyle MET bağımlılığını azaltabilir. Böylece kanser hücreleri MET blokajından bağımsız çoğalma yeteneği kazanır.
Emilim
- Tepotinib, ağızdan alındığında iyi emilir.
- Tek doz sonrası biyoyararlanımı yüksektir (~72% civarında).
- Yemekle birlikte alınması emilimi artırabilir; özellikle yağlı bir öğünle birlikte alındığında plazma konsantrasyonu artabilir.
- Maksimum plazma düzeyine (Tmax) genelde 6-8 saat içinde ulaşılır.
Dağılım
- Tepotinib plazma proteinlerine (%90’dan fazla) yüksek oranda bağlanır.
- Dağılım hacmi (Vd) yüksektir; bu da dokuya iyi penetre olduğunu gösterir.
- Özellikle tümör dokusunda MET ekspresyonunun yüksek olduğu bölgelerde birikir.
Metabolizma
- Başlıca karaciğerde metabolize edilir.
- Metabolizma ağırlıklı olarak CYP3A4 enzimiyle olur.
- Aynı zamanda P-gp substratıdır; yani bazı taşıyıcı proteinler ilacın hücre içine veya dışına taşınmasında rol oynar.
Atılım
- Tepotinib’in atılımı esas olarak safra ve dışkı yoluyla olur.
- %45-50 civarı değişmemiş ilaç olarak feçesle atılır, idrarla atılımı çok düşüktür (<%10).
- Eliminasyon yarı ömrü (t½) yaklaşık 32-40 saat civarındadır — bu nedenle günde 1 kez dozlama yeterlidir.
Doz Aralığı
- Önerilen doz günde bir kez 450 mg (2 tablet) şeklindedir.
- Ağızdan, günde 1 kez, tercihen yemekle birlikte alınır (yağlı yemek biyoyararlanımı artırabilir).
- Ara verilmez, düzenli her gün aynı saatte kullanılır.
- Progresyon, tolere edilemeyen toksisite ya da doktor kararı olursa tedavi kesilir.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 İnhibitörleri
- Tepotinib karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir.
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, greyfurt suyu) Tepotinib düzeyini artırabilir ve yan etki riski artar.
- Böyle ilaçlarla kombinasyon gerekiyorsa hasta sıkı izlenmelidir.
CYP3A4 İndükleyicileri
- Kuvvetli CYP3A4 indükleyiciler (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, St. John’s Wort) Tepotinib düzeyini düşürür ve etkinliği azalabilir.
- Mümkünse güçlü indükleyicilerden kaçınılmalı veya alternatif ilaç tercih edilmelidir.
P-glikoprotein (P-gp) İnhibitörleri / İndükleyicileri
- Tepotinib bir P-gp substratıdır.
- P-gp inhibitörleri (ör. verapamil, siklosporin) Tepotinib düzeyini yükseltebilir.
- P-gp indükleyiciler (ör. rifampisin) Tepotinib düzeyini azaltabilir.
Asit Baskılayıcı İlaçlar
Tepotinib’in mide pH’ı ile anlamlı bir etkileşimi yoktur; bu nedenle proton pompa inhibitörleri (PPI’lar) veya antasitlerle belirgin bir sorun bildirilmemiştir. Bu yönüyle Gefitinib’den farklıdır.
Diğer Hedefe Yönelik Tedaviler
Özellikle diğer MET inhibitörleri, EGFR inhibitörleri, güçlü kemoterapiler ile kombinasyonlarda farmakokinetik etkileşim değil ama toksisite birikimi riski olabilir, dikkatli planlama gerekir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
MET Mutasyonu Doğrulanmalı: İlacın etkisi sadece MET exon 14 skipping (METex14) mutasyonu olan hastalarda kanıtlanmıştır. Bu mutasyon akredite bir laboratuvarda doğrulanmadan başlanmamalıdır.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı Riski: Tepotinib, nadiren de olsa interstisyel akciğer hastalığı geliştirebilir.Yeni veya kötüleşen öksürük, nefes darlığı, ateş olursa hemen değerlendirme yapılmalı ve gerekirse ilaç kesilmelidir.
Ödem (Sıvı Tutulumu): Klinik çalışmalarda periferik ödem yaygın görülmüştür.Bacaklarda şişlik, kilo artışı olursa doz durdurulabilir veya ödem tedavisi planlanabilir.
Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu: Karaciğerden metabolize olduğu için karaciğer enzimleri (ALT, AST) düzenli takip edilmelidir.Anlamlı yükselme durumunda geçici durdurma veya doz kesilmesi gerekebilir.
İlaç Etkileşimleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyiciler Tepotinib düzeyini değiştirir. Doktor kontrolünde düzenlenmeli, greyfurt gibi doğal CYP3A4 inhibitörlerinden kaçınılmalıdır.
Gebelik ve Emzirme: Hamilelikte fetotoksik etki riski vardır, gebelerde kullanılmamalıdır.Etkin doğum kontrolü önerilir.Emzirme dönemi boyunca emzirme bırakılmalıdır.
QT Uzaması Riski: Tepotinib ile nadiren QT aralığında uzama görülebilir.Özellikle kalp ritmi bozukluğu olan hastalarda EKG izleme gerekebilir.
Yan Etkiler
- Periferik ödem (ayak-bacak şişliği): %63
- Hipotalbuminemi: %26
- Bulantı: %21
- İshal: %20
- Yorgunluk: %14
- Artmış kreatinin: %13
- Kusma: %12
- Artmış ALT (karaciğer enzimi): %11
- Artmış AST (karaciğer enzimi): %10
- Anemi: %9
- Kaşıntı: %8
- Döküntü: %7
- İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD): %4
- QT aralığı uzaması (nadir, sayısal veri çalışmaya göre değişir)
