რა არის ტეპოტინიბი (Tepmetko)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 3 თებერვალი, 2021)
• სავაჭრო დასახელება: Tepmetko
• მოქმედი ნივთიერება: ტეპოტინიბი
• გამოყენების გზა: პერორალური ტაბლეტი, მიიღება პირით დღეში 1-ჯერ
• კლასი: MET ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (MET ინჰიბიტორი)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური / მიზნობრივი თერაპია
• მწარმოებელი: Merck KGaA (EMD Serono — აშშ-ის ბაზარი)
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• სიმსივნეები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: MET exon 14 skipping (METex14) მუტაციადადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK)

რა არის ტეპოტინიბი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ტეპოტინიბი პერორალური მიზნობრივი MET ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორია (TKI), რომელიც განსაკუთრებით MET exon 14 skipping (METex14) მუტაციადადებითი მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) სამკურნალოდ გამოიყენება. ამ ჯგუფის პრეპარატები სიმსივნური უჯრედების ზრდის მაკონტროლებელ კონკრეტულ მოლეკულურ სამიზნეებთან შეკავშირებით მოქმედებს.

როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

MET ცილა (ასევე ცნობილია როგორც ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი) რეცეპტორული ტიროზინკინაზაა, რომელიც უჯრედის ზრდაში, გადარჩენაში, ინვაზიასა და მეტასტაზირებაში მონაწილეობს. ჩვეულებრივ უჯრედულ სასიგნალო გზებს არეგულირებს, მაგრამ MET exon 14 skipping მუტაციისას MET ცილის დაშლა ფერხდება და MET სიგნალი მუდმივად აქტიური რჩება.

ტეპოტინიბი ამ მუტანტური MET რეცეპტორის ტიროზინკინაზურ უბანს უკავშირდება და მის ავტოფოსფორილირებას უშლის ხელს. ამგვარად ბლოკავს უჯრედშიდა სიგნალის გადაცემის ჯაჭვს და აჩერებს ან ამცირებს კიბოს უჯრედების ზრდისა და გავრცელების უნარს.

შედეგად ტეპოტინიბი:

• თრგუნავს MET-იდან მომდინარე სიგნალს,
• აფერხებს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას,
• ხელს უწყობს აპოპტოზს (უჯრედის პროგრამირებულ სიკვდილს),
• შეიძლება შეამციროს მეტასტაზური გავრცელება.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

15 თებერვალი, 2024: FDA-მ Tepmetko-ს (ტეპოტინიბი) მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის ტრადიციული დამტკიცება მიანიჭა.

3 თებერვალი, 2021: FDA-მ Tepmetko (ტეპოტინიბი) მეტასტაზური KHDAK-ისა და METex14-ის გამოტოვების ცვლილებების მქონე პაციენტებისთვის დაამტკიცა, როგორც პირველი და ერთადერთი პერორალური MET ინჰიბიტორი, რომელიც დღეში ერთხელ გამოიყენება.

25 აგვისტო, 2020: FDA-მ მიიღო ტეპოტინიბის ახალი პრეპარატის განაცხადი მეტასტაზური KHDAK-ისა და METex14-ის გამოტოვების ცვლილებების მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

ეს პრეპარატი ჩვენს ქვეყანაში ჯერ რეგისტრირებული არ არის. TİCK-ის საზღვარგარეთიდან შემოსატანი პრეპარატების სიაშიც არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

ტეპოტინიბი MET ტიროზინკინაზის აქტივობის ბლოკირებით მოქმედებს. თუმცა ზოგი კიბოს უჯრედი დროთა განმავლობაში ბლოკირებული გზის გვერდის ასავლელად შეძენილი რეზისტენტობის სხვადასხვა მექანიზმს ავითარებს. ეს მექანიზმები ძირითადად სამიზნე უბნის ცვლილებებსა და შემოვლითი სასიგნალო გზების გააქტიურებას მოიცავს:

• მეორეული მუტაციები MET გენში: მკურნალობისას კიბოს უჯრედები MET გენში მეორეულ მუტაციებს ავითარებს და ტიროზინკინაზურ უბანს, რომელსაც ტეპოტინიბი უკავშირდება, სტრუქტურულად ცვლის. ეს ცვლილება ტეპოტინიბის რეცეპტორთან შეკავშირებას ართულებს ან შეკავშირების მიუხედავად მის მოქმედებას არაეფექტიანს ხდის.
• MET გენის ამპლიფიკაცია: ზოგიერთ სიმსივნეში MET გენის ასლების რაოდენობა შეიძლება გაიზარდოს. ასეთ შემთხვევაში ჭარბად წარმოიქმნება MET ცილა და რეცეპტორის სიგნალი ისეთ ძლიერ დონეს აღწევს, რომ ტეპოტინიბით მისი სრულად ბლოკირება ვეღარ ხერხდება.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: კიბოს უჯრედებმა MET გზის ნაცვლად შეიძლება EGFR, HER2, KRAS, PI3K/AKT/mTOR-ის მსგავსი სხვა უჯრედშიდა სასიგნალო გზები გაააქტიუროს და ზრდა-გამრავლება გააგრძელოს. ასეთ შემთხვევაში MET ინჰიბირება საკმარისი არ არის.
• ფენოტიპური ცვლილება:  ზოგიერთმა უჯრედმა ეპითელურ-მეზენქიმური გარდაქმნის მსგავსი ფენოტიპური ცვლილებებით შეიძლება MET-ზე დამოკიდებულება შეამციროს. ამგვარად კიბოს უჯრედები MET ბლოკადისგან დამოუკიდებლად გამრავლების უნარს იძენს.

შეწოვა

• ტეპოტინიბი პერორალური მიღებისას კარგად შეიწოვება.
• ერთჯერადი დოზის შემდეგ ბიოშეღწევადობა მაღალია (დაახლოებით ~72%).
• საკვებთან ერთად მიღებამ შეიძლება შეწოვა გაზარდოს; განსაკუთრებით ცხიმიან კვებასთან ერთად მიღებისას შეიძლება პლაზმური კონცენტრაცია გაიზარდოს.
• პლაზმაში მაქსიმალურ დონეს (Tmax) ჩვეულებრივ 6-8 საათში აღწევს.

განაწილება

• ტეპოტინიბი პლაზმის ცილებს მაღალი ხარისხით (90%-ზე მეტად) უკავშირდება.
• განაწილების მოცულობა (Vd) მაღალია, რაც ქსოვილებში კარგ შეღწევაზე მიუთითებს.
• განსაკუთრებით გროვდება სიმსივნური ქსოვილის უბნებში, სადაც MET ექსპრესია მაღალია.

მეტაბოლიზმი

• ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• მეტაბოლიზმი უმთავრესად CYP3A4 ფერმენტით ხდება.
• ასევე P-gp-ის სუბსტრატია; ანუ ზოგი სატრანსპორტო ცილა პრეპარატის უჯრედში შეტანასა და უჯრედიდან გამოტანაში მონაწილეობს.

გამოყოფა

• ტეპოტინიბი ძირითადად ნაღვლითა და განავლით გამოიყოფა.
• დაახლოებით 45-50% უცვლელი პრეპარატის სახით განავლით გამოიყოფა, შარდით გამოყოფა კი ძალიან დაბალია (<10%).
• ელიმინაციის ნახევარპერიოდი (t½) დაახლოებით 32-40 საათია — ამიტომ დღეში 1-ჯერ დოზირება საკმარისია.

დოზირების რეჟიმი

• რეკომენდებული დოზაა 450 mg (2 ტაბლეტი) დღეში ერთხელ.
• მიიღება პირით, დღეში 1-ჯერ, სასურველია საკვებთან ერთად (ცხიმიანმა საკვებმა შეიძლება ბიოშეღწევადობა გაზარდოს).
• მიიღება უწყვეტად, ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს.
• პროგრესირების, აუტანელი ტოქსიკურობის ან ექიმის გადაწყვეტილების შემთხვევაში მკურნალობა წყდება.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

CYP3A4 ინჰიბიტორები

• ტეპოტინიბი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება.
• ძლიერმა CYP3A4 ინჰიბიტორებმა (მაგ., კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, გრეიპფრუტის წვენი) შეიძლება ტეპოტინიბის დონე და გვერდითი მოვლენების რისკი გაზარდოს.
• თუ ასეთ პრეპარატებთან კომბინაცია საჭიროა, პაციენტი ინტენსიური მონიტორინგის ქვეშ უნდა იყოს.

CYP3A4 ინდუქტორები

• ძლიერი CYP3A4 ინდუქტორები (მაგ., რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, კრაზანა) ტეპოტინიბის დონეს ამცირებს, რამაც ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• შეძლებისდაგვარად ძლიერ ინდუქტორებს უნდა მოვერიდოთ ან ალტერნატიული პრეპარატი შევარჩიოთ.

P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ინჰიბიტორები / ინდუქტორები

• ტეპოტინიბი P-gp-ის სუბსტრატია.
• P-gp ინჰიბიტორებმა (მაგ., ვერაპამილი, ციკლოსპორინი) შეიძლება ტეპოტინიბის დონე გაზარდოს.
• P-gp ინდუქტორებმა (მაგ., რიფამპიცინი) შეიძლება ტეპოტინიბის დონე შეამციროს.

მჟავას დამთრგუნველი პრეპარატები

ტეპოტინიბს კუჭის pH-თან მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ აქვს; ამიტომ პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან (PPI) ან ანტაციდებთან მნიშვნელოვანი პრობლემა აღწერილი არ არის. ამ მხრივ ის გეფიტინიბისგან განსხვავდება.

სხვა მიზნობრივი თერაპიები

განსაკუთრებით სხვა MET ინჰიბიტორებთან, EGFR ინჰიბიტორებთან და ძლიერ ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან კომბინაციებში შეიძლება იყოს არა ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების, არამედ ტოქსიკურობის დაგროვების რისკი; საჭიროა ფრთხილი დაგეგმვა.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

MET მუტაცია უნდა დადასტურდეს: პრეპარატის ეფექტი დადასტურებულია მხოლოდ MET exon 14 skipping (METex14) მუტაციის მქონე პაციენტებში. მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს ამ მუტაციის აკრედიტებულ ლაბორატორიაში დადასტურებამდე.

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების რისკი: იშვიათად ტეპოტინიბმა შეიძლება ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება გამოიწვიოს. ახალი ან გაუარესებული ხველის, ქოშინისა თუ ცხელების შემთხვევაში საჭიროა დაუყოვნებლივი შეფასება და საჭიროებისას პრეპარატის შეწყვეტა.

შეშუპება (სითხის შეკავება): კლინიკურ კვლევებში პერიფერიული შეშუპება ხშირად აღინიშნებოდა. ფეხების შეშუპების ან წონის მატების შემთხვევაში დოზის მიღება შეიძლება შეჩერდეს ან შეშუპების მკურნალობა დაიგეგმოს.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: რადგან ღვიძლში მეტაბოლიზდება, ღვიძლის ფერმენტები (ALT, AST) რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს. მნიშვნელოვანი მატებისას შეიძლება დროებითი შეჩერება ან დოზის შეწყვეტა გახდეს საჭირო.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები: ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები ტეპოტინიბის დონეს ცვლის. მიღება ექიმის მეთვალყურეობით უნდა დარეგულირდეს; საჭიროა გრეიპფრუტის მსგავსი ბუნებრივი CYP3A4 ინჰიბიტორებისგან თავის არიდება.

ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას არსებობს ნაყოფზე ტოქსიკური მოქმედების რისკი, ამიტომ ორსულებში არ უნდა გამოიყენებოდეს. რეკომენდებულია ეფექტური კონტრაცეფცია. ლაქტაციის პერიოდში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

QT-ის გახანგრძლივების რისკი: ტეპოტინიბის გამოყენებისას იშვიათად შეიძლება QT ინტერვალი გახანგრძლივდეს. განსაკუთრებით გულის რიტმის დარღვევის მქონე პაციენტებს შეიძლება ECG მონიტორინგი დასჭირდეთ.

გვერდითი მოვლენები

• პერიფერიული შეშუპება (ტერფებისა და ფეხების შეშუპება): 63%
• ჰიპოალბუმინემია: 26%
• გულისრევა: 21%
• დიარეა: 20%
• დაღლილობა: 14%
• კრეატინინის მატება: 13%
• ღებინება: 12%
• ALT-ის (ღვიძლის ფერმენტის) მატება: 11%
• AST-ის (ღვიძლის ფერმენტის) მატება: 10%
• ანემია: 9%
• ქავილი: 8%
• გამონაყარი: 7%
• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ILD): 4%
• QT ინტერვალის გახანგრძლივება (იშვიათი; რიცხვითი მონაცემი კვლევის მიხედვით იცვლება)