Ce este Tepotinib (Tepmetko)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 3 februarie 2021)
• Denumire comercială: Tepmetko
• Substanță activă: Tepotinib
• Mod de administrare: Comprimat oral administrat de 1 dată pe zi
• Clasă: Inhibitor de tirozin kinază MET (inhibitor MET)
• Categorie: Antineoplazic / Terapie țintită
• Producător: Merck KGaA (EMD Serono – piața din SUA)
• Disponibilitate în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK) metastatic, pozitiv pentru mutația de omitere a exonului 14 al MET (METex14)

Ce este Tepotinib? Cum acționează?

Tepotinib este un inhibitor oral de tirozin kinază MET (TKI), o terapie țintită utilizată în special pentru cancerul pulmonar fără celule mici (KHDAK) metastatic, pozitiv pentru mutația de omitere a exonului 14 al MET (METex14). Medicamentele din această clasă acționează prin legarea de ținte moleculare specifice care controlează creșterea celulelor tumorale.

Cum acționează?

Proteina MET (cunoscută și ca receptorul factorului de creștere a hepatocitelor) este un receptor cu activitate de tirozin kinază implicat în creșterea și supraviețuirea celulară, invazie și metastazare. În mod normal reglează căile de semnalizare celulară, dar mutația de omitere a exonului 14 al MET împiedică degradarea proteinei MET, ceea ce menține permanent activă semnalizarea MET.

Tepotinib se leagă de domeniul tirozin kinazic al acestui receptor MET mutant și îi inhibă autofosforilarea. Astfel blochează cascada de semnalizare intracelulară, oprind sau reducând capacitatea celulelor canceroase de a crește și de a se răspândi.

Prin urmare, Tepotinib:

• Suprimă semnalizarea dependentă de MET,
• Inhibă proliferarea celulelor tumorale,
• Favorizează apoptoza (moartea celulară programată),
• Poate reduce răspândirea metastatică.

Istoricul aprobării FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

15 februarie 2024: FDA a acordat aprobarea tradițională pentru Tepmetko (tepotinib) în cancerul pulmonar fără celule mici metastatic.

3 februarie 2021: FDA a aprobat Tepmetko (tepotinib) ca primul și singurul inhibitor MET oral administrat o dată pe zi pentru pacienții cu KHDAK metastatic și alterări de omitere METex14.

25 august 2020: FDA a acceptat cererea de autorizare a noului medicament Tepotinib pentru tratarea pacienților cu KHDAK metastatic și alterări de omitere METex14.

Autorizarea în Turcia

Acest medicament nu este încă autorizat în Turcia. Nu figurează pe lista TİCK a medicamentelor procurate din străinătate.

Mecanisme de rezistență

Tepotinib acționează prin blocarea activității tirozin kinazei MET. Totuși, în timp, unele celule canceroase dezvoltă diverse mecanisme de rezistență dobândită pentru a ocoli această cale blocată. Principalele mecanisme pot fi rezumate ca modificări ale regiunii țintă și activarea unor căi de semnalizare alternative:

• Mutații secundare ale genei MET: În timpul tratamentului, celulele canceroase dezvoltă mutații secundare ale genei MET care modifică structura domeniului tirozin kinazic de care se leagă Tepotinib. Această schimbare structurală îngreunează legarea Tepotinib de receptor sau îl face ineficient chiar dacă se leagă.
• Amplificarea genei MET: În unele tumori poate crește numărul copiilor genei MET. Astfel, proteina MET este produsă în exces, iar semnalul foarte intens al receptorului ajunge la un nivel pe care Tepotinib nu îl poate bloca complet.
• Activarea căilor alternative de semnalizare: Celulele canceroase pot continua să crească și să se multiplice prin activarea unor căi intracelulare alternative celei MET, precum EGFR, HER2, KRAS, PI3K/AKT/mTOR. În această situație, inhibarea MET nu este suficientă.
• Schimbare fenotipică:  Unele celule își pot reduce dependența de MET prin modificări fenotipice, precum tranziția epitelial-mezenchimală. Astfel, celulele canceroase dobândesc capacitatea de a se multiplica independent de blocarea MET.

Absorbție

• Tepotinib se absoarbe bine după administrarea orală.
• Biodisponibilitatea după o singură doză este ridicată (aproximativ ~72%).
• Administrarea cu alimente poate crește absorbția; în special o masă bogată în grăsimi poate crește concentrația plasmatică.
• Concentrația plasmatică maximă (Tmax) este atinsă în general în 6-8 ore.

Distribuție

• Tepotinib se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 90%).
• Volumul de distribuție (Vd) este mare, indicând o bună pătrundere în țesuturi.
• Se acumulează în special în zonele țesutului tumoral cu expresie MET crescută.

Metabolizare

• Este metabolizat în principal în ficat.
• Metabolizarea are loc predominant prin enzima CYP3A4.
• Este totodată un substrat al P-gp; cu alte cuvinte, anumite proteine transportoare contribuie la transportul medicamentului în interiorul sau în afara celulei.

Eliminare

• Tepotinib se elimină în principal prin bilă și fecale.
• Aproximativ 45-50% se elimină în fecale ca medicament nemodificat, iar eliminarea urinară este foarte redusă (<10%).
• Timpul de înjumătățire prin eliminare (t½) este de aproximativ 32-40 de ore — de aceea este suficientă administrarea de 1 dată pe zi.

Schema de dozare

• Doza recomandată este de 450 mg (2 comprimate) o dată pe zi.
• Se administrează oral, de 1 dată pe zi, de preferință cu alimente (o masă bogată în grăsimi poate crește biodisponibilitatea).
• Se administrează zilnic, regulat, la aceeași oră, fără pauze.
• Tratamentul se oprește în caz de progresie, toxicitate intolerabilă sau la decizia medicului.

Interacțiuni medicamentoase

Inhibitori CYP3A4

• Tepotinib este metabolizat în ficat prin enzima CYP3A4.
• Inhibitorii puternici CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, suc de grepfrut) pot crește concentrația Tepotinib și riscul de reacții adverse.
• Dacă asocierea cu astfel de medicamente este necesară, pacientul trebuie monitorizat atent.

Inductori CYP3A4

• Inductorii puternici CYP3A4 (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, sunătoare) scad concentrația Tepotinib și îi pot reduce eficacitatea.
• Dacă este posibil, se evită inductorii puternici sau se alege un medicament alternativ.

Inhibitori / Inductori ai glicoproteinei P (P-gp)

• Tepotinib este un substrat al P-gp.
• Inhibitorii P-gp (de exemplu verapamil, ciclosporină) pot crește concentrația Tepotinib.
• Inductorii P-gp (de exemplu rifampicină) pot reduce concentrația Tepotinib.

Medicamente care reduc aciditatea gastrică

Tepotinib nu prezintă o interacțiune semnificativă cu pH-ul gastric; prin urmare, nu au fost raportate probleme importante cu inhibitorii pompei de protoni (IPP) sau antiacidele. În această privință diferă de Gefitinib.

Alte terapii țintite

În special asocierea cu alți inhibitori MET, inhibitori EGFR sau chimioterapii puternice poate prezenta un risc de toxicitate cumulativă, chiar dacă nu de interacțiune farmacocinetică; este necesară o planificare atentă.

Situații care necesită atenție

Mutația MET trebuie confirmată: Eficacitatea medicamentului a fost demonstrată doar la pacienții cu mutația de omitere a exonului 14 al MET (METex14). Tratamentul nu trebuie început înainte de confirmarea acestei mutații într-un laborator acreditat.

Risc de boală pulmonară interstițială: Deși rar, Tepotinib poate provoca boală pulmonară interstițială. Tusea nou apărută sau agravată, dificultățile de respirație ori febra impun evaluare imediată și, dacă este necesar, oprirea medicamentului.

Edem (retenție de lichide): Edemul periferic a fost frecvent în studiile clinice. În cazul umflării picioarelor sau creșterii în greutate, administrarea poate fi întreruptă sau se poate institui tratament pentru edem.

Afectarea funcției hepatice: Deoarece este metabolizat hepatic, enzimele hepatice (ALT, AST) trebuie monitorizate regulat. Creșterile semnificative pot necesita întrerupere temporară sau oprirea administrării.

Interacțiuni medicamentoase: Inhibitorii sau inductorii puternici CYP3A4 modifică concentrația Tepotinib. Asocierile trebuie ajustate sub supraveghere medicală; se evită inhibitorii naturali CYP3A4, precum grepfrutul.

Sarcină și alăptare: Există risc de toxicitate fetală în sarcină; nu trebuie utilizat la gravide. Se recomandă contracepție eficientă. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata perioadei de alăptare.

Risc de prelungire QT: Rareori, Tepotinib poate prelungi intervalul QT. Poate fi necesară monitorizare ECG, în special la pacienții cu tulburări de ritm cardiac.

Reacții adverse

• Edem periferic (umflarea picioarelor/gambelor): 63%
• Hipoalbuminemie: 26%
• Greață: 21%
• Diaree: 20%
• Oboseală: 14%
• Creșterea creatininei: 13%
• Vărsături: 12%
• Creșterea ALT (enzimă hepatică): 11%
• Creșterea AST (enzimă hepatică): 10%
• Anemie: 9%
• Prurit: 8%
• Erupție cutanată: 7%
• Boală pulmonară interstițială (ILD): 4%
• Prelungirea intervalului QT (rară, datele numerice diferă în funcție de studiu)