تپوتینیب (Tepmetko) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت

• تأیید FDA: بله؛ تاریخ نخستین تأیید: 3 فوریه 2021
• نام تجاری: Tepmetko
• ماده مؤثره: تپوتینیب
• روش تجویز: قرص خوراکی، روزانه 1 بار
• گروه دارویی: مهارکننده تیروزین‌کیناز MET؛ مهارکننده MET
• دسته: ضدنئوپلاسم یا درمان هدفمند
• تولیدکننده: Merck KGaA؛ EMD Serono در بازار آمریکا
• توزیع در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک با جهش پرش اگزون 14 در MET؛ METex14

تپوتینیب چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

تپوتینیب مهارکننده خوراکی و هدفمند تیروزین‌کیناز MET یا TKI است که به‌ویژه برای درمان سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک دارای جهش پرش اگزون 14 در MET، یعنی METex14، به کار می‌رود. این گروه دارویی با اتصال به اهداف مولکولی مشخصی که رشد سلول‌های توموری را کنترل می‌کنند، اثر می‌گذارد.

سازوکار اثر چگونه است؟

پروتئین MET که گیرنده فاکتور رشد هپاتوسیتی نیز نام دارد، گیرنده تیروزین‌کینازی است که در رشد، بقا، تهاجم و متاستاز سلول نقش دارد. در حالت طبیعی، مسیرهای پیام‌رسانی سلولی را تنظیم می‌کند؛ اما در جهش پرش اگزون 14 در MET، تجزیه پروتئین مهار می‌شود و پیام‌رسانی MET پیوسته فعال می‌ماند.

تپوتینیب با اتصال به ناحیه تیروزین‌کیناز این گیرنده جهش‌یافته MET، از خودفسفریلاسیون آن جلوگیری می‌کند. به‌این‌ترتیب، زنجیره انتقال پیام داخل سلول را مهار کرده و توان رشد و انتشار سلول‌های سرطانی را متوقف یا کم می‌کند.

در نتیجه، تپوتینیب:

• پیام‌رسانی منشأگرفته از MET را سرکوب می‌کند،
• تکثیر سلول‌های توموری را مهار می‌کند،
• از آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول، حمایت می‌کند،
• و می‌تواند انتشار متاستاتیک را کاهش دهد.

تاریخچه تأیید FDA؛ سازمان غذا و داروی آمریکا

15 فوریه 2024: FDA تأیید معمول Tepmetko، حاوی تپوتینیب، را برای سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک صادر کرد.

3 فوریه 2021: FDA، Tepmetko یا تپوتینیب را برای بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک دارای تغییر پرش METex14، به‌عنوان نخستین و تنها مهارکننده خوراکی MET با مصرف یک‌بار در روز تأیید کرد.

25 اوت 2020: FDA درخواست داروی جدید تپوتینیب را برای درمان بیماران سرطان ریه غیرسلول‌کوچک متاستاتیک دارای تغییر پرش METex14 پذیرفت.

مجوز ترکیه

این دارو هنوز در ترکیه مجوز نگرفته و در فهرست داروهای وارداتی TİCK نیست.

سازوکار مقاومت

تپوتینیب با مهار فعالیت تیروزین‌کیناز MET اثر می‌کند. اما برخی سلول‌های سرطانی به‌مرور برای دور زدن این مسیر مهارشده، سازوکارهای مقاومت اکتسابی ایجاد می‌کنند. این سازوکارها عمدتاً شامل تغییر محل هدف و فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین هستند:

• جهش‌های ثانویه ژن MET: سلول‌های سرطانی طی درمان، جهش‌های ثانویه‌ای در ژن MET پیدا می‌کنند و ساختار ناحیه تیروزین‌کینازی را که تپوتینیب به آن متصل می‌شود، تغییر می‌دهند. این تغییر ساختاری، اتصال تپوتینیب به گیرنده را دشوار می‌کند یا حتی پس از اتصال، اثر آن را از بین می‌برد.
• تکثیر ژن MET: در بعضی تومورها تعداد نسخه‌های ژن MET ممکن است افزایش یابد. در این وضعیت، پروتئین MET بیش‌ازحد تولید می‌شود و شدت پیام‌رسانی گیرنده به حدی می‌رسد که تپوتینیب نمی‌تواند آن را کاملاً مهار کند.
• فعال شدن مسیر پیام‌رسانی جایگزین: سلول‌های سرطانی می‌توانند با فعال کردن مسیرهای پیام‌رسانی داخل‌سلولی دیگر، مانند EGFR، HER2، KRAS و PI3K/AKT/mTOR، به‌جای مسیر MET، رشد و تکثیر را ادامه دهند. در این حالت مهار MET کافی نیست.
• تغییر فنوتیپی:  برخی سلول‌ها با تغییرات فنوتیپی، مانند گذار اپی‌تلیالی به مزانشیمی، وابستگی خود به MET را کم می‌کنند. به‌این‌ترتیب، توان تکثیر مستقل از مهار MET را به دست می‌آورند.

جذب

• تپوتینیب پس از مصرف خوراکی به‌خوبی جذب می‌شود.
• زیست‌فراهمی پس از یک دوز بالاست؛ حدود ~72%.
• مصرف همراه غذا می‌تواند جذب را افزایش دهد؛ به‌ویژه با وعده غذایی چرب، غلظت پلاسمایی ممکن است بیشتر شود.
• معمولاً طی 6-8 ساعت به بیشترین سطح پلاسمایی یا Tmax می‌رسد.

توزیع

• تپوتینیب به میزان زیادی، بیش از %90، به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.
• حجم توزیع Vd بالاست که نشان‌دهنده نفوذ خوب به بافت است.
• به‌ویژه در نواحی با بیان بالای MET در بافت تومور تجمع می‌یابد.

متابولیسم

• عمدتاً در کبد متابولیزه می‌شود.
• متابولیسم بیشتر با آنزیم CYP3A4 انجام می‌شود.
• همچنین سوبسترای P-gp است؛ یعنی برخی پروتئین‌های ناقل در انتقال دارو به درون یا بیرون سلول نقش دارند.

دفع

• تپوتینیب عمدتاً از راه صفرا و مدفوع دفع می‌شود.
• حدود %45-50 به‌صورت داروی تغییرنیافته در مدفوع دفع می‌شود و دفع ادراری بسیار کم است؛ <%10.
• نیمه‌عمر حذف t½ حدود 32-40 ساعت است؛ بنابراین مصرف روزانه 1 بار کفایت می‌کند.

فاصله دوزها

• دوز توصیه‌شده 450 mg، معادل 2 قرص، یک‌بار در روز است.
• به‌صورت خوراکی، روزانه 1 بار و ترجیحاً همراه غذا مصرف می‌شود؛ غذای چرب می‌تواند زیست‌فراهمی را افزایش دهد.
• بدون وقفه و به‌طور منظم، هر روز در ساعت یکسان مصرف می‌شود.
• در صورت پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌تحمل یا تصمیم پزشک، درمان قطع می‌شود.

تداخل‌های دارویی

مهارکننده‌های CYP3A4

• تپوتینیب در کبد توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
• مهارکننده‌های قوی CYP3A4، مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و آب گریپ‌فروت، می‌توانند سطح تپوتینیب و خطر عوارض را افزایش دهند.
• اگر ترکیب با این داروها لازم باشد، بیمار باید به‌دقت پایش شود.

القاکننده‌های CYP3A4

• القاکننده‌های قوی CYP3A4، مانند ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین و گل راعی، سطح تپوتینیب را کاهش می‌دهند و ممکن است اثربخشی کمتر شود.
• در صورت امکان باید از القاکننده‌های قوی پرهیز کرد یا داروی جایگزین برگزید.

مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های گلیکوپروتئین P؛ P-gp

• تپوتینیب سوبسترای P-gp است.
• مهارکننده‌های P-gp، مانند وراپامیل و سیکلوسپورین، می‌توانند سطح تپوتینیب را بالا ببرند.
• القاکننده‌های P-gp، مانند ریفامپیسین، می‌توانند سطح تپوتینیب را پایین بیاورند.

داروهای کاهنده اسید

تپوتینیب با pH معده تعامل مهمی ندارد؛ بنابراین مشکل قابل‌توجهی با مهارکننده‌های پمپ پروتون، یعنی PPI، یا آنتی‌اسیدها گزارش نشده است. از این نظر با جفیتینیب تفاوت دارد.

دیگر درمان‌های هدفمند

به‌ویژه در ترکیب با مهارکننده‌های دیگر MET، مهارکننده‌های EGFR و شیمی‌درمانی‌های قوی، ممکن است خطر تجمع سمیت، و نه تداخل فارماکوکینتیک، وجود داشته باشد؛ برنامه‌ریزی دقیق لازم است.

شرایط نیازمند توجه

جهش MET باید تأیید شود: اثر دارو تنها در بیماران دارای جهش پرش اگزون 14 در MET، یعنی METex14، اثبات شده است. پیش از تأیید این جهش در آزمایشگاه معتبر نباید درمان شروع شود.

خطر بیماری بینابینی ریه: تپوتینیب، هرچند به‌ندرت، می‌تواند بیماری بینابینی ریه ایجاد کند. در صورت سرفه جدید یا بدترشونده، تنگی نفس یا تب، ارزیابی فوری لازم است و در صورت نیاز باید دارو قطع شود.

ادم؛ احتباس مایع: ادم محیطی در مطالعات بالینی شایع بوده است. در صورت تورم پاها یا افزایش وزن، می‌توان تجویز را متوقف کرد یا درمان ادم را برنامه‌ریزی کرد.

اختلال عملکرد کبد: چون دارو در کبد متابولیزه می‌شود، آنزیم‌های کبدی ALT و AST باید منظم پایش شوند. در صورت افزایش قابل‌توجه، ممکن است قطع موقت یا قطع دارو لازم شود.

تداخل‌های دارویی: مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی CYP3A4 سطح تپوتینیب را تغییر می‌دهند. مصرف باید زیر نظر پزشک تنظیم شود و از مهارکننده‌های طبیعی CYP3A4 مانند گریپ‌فروت پرهیز شود.

بارداری و شیردهی: در بارداری خطر سمیت برای جنین وجود دارد و نباید در زنان باردار مصرف شود. پیشگیری مؤثر از بارداری توصیه می‌شود. در دوره مصرف باید شیردهی متوقف شود.

خطر طولانی شدن QT: تپوتینیب به‌ندرت می‌تواند فاصله QT را طولانی کند. به‌ویژه در بیماران دارای اختلال ریتم قلب، ممکن است پایش نوار قلب لازم باشد.

عوارض

• ادم محیطی؛ تورم پا یا ساق: %63
• کاهش آلبومین خون: %26
• تهوع: %21
• اسهال: %20
• خستگی: %14
• افزایش کراتینین: %13
• استفراغ: %12
• افزایش ALT؛ آنزیم کبدی: %11
• افزایش AST؛ آنزیم کبدی: %10
• کم‌خونی: %9
• خارش: %8
• بثورات پوستی: %7
• بیماری بینابینی ریه (ILD): %4
• طولانی شدن فاصله QT؛ نادر، میزان عددی در مطالعات متفاوت است