Was ist Tepotinib (Tepmetko)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-Zulassung: Ja, erstmals am 3. Februar 2021
• Handelsname: Tepmetko
• Wirkstoff: Tepotinib
• Anwendung: Orale Tablette, 1-mal täglich
• Wirkstoffklasse: MET-Tyrosinkinase-Inhibitor, MET-Hemmer
• Kategorie: Antineoplastische, zielgerichtete Therapie
• Hersteller: Merck KGaA, auf dem US-Markt EMD Serono
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: Metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation (METex14)

Was ist Tepotinib, und wie wirkt es?

Tepotinib ist ein oral eingenommener zielgerichteter MET-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), insbesondere zur Behandlung von metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation (METex14). Solche Wirkstoffe binden an bestimmte molekulare Ziele, die das Wachstum von Tumorzellen steuern.

Wirkmechanismus

Das MET-Protein, auch Rezeptor für den Hepatozyten-Wachstumsfaktor, ist eine Rezeptortyrosinkinase mit Funktionen bei Zellwachstum, Überleben, Invasion und Metastasierung. Normalerweise reguliert es Signalwege. Bei einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation wird sein Abbau verhindert; das MET-Signal bleibt dadurch dauerhaft aktiv.

Tepotinib bindet an die Tyrosinkinasedomäne dieses mutierten MET-Rezeptors und hemmt dessen Autophosphorylierung. So blockiert es intrazelluläre Signalketten und stoppt oder verringert Wachstum und Ausbreitung der Krebszellen.

Tepotinib kann somit:

• MET-vermittelte Signale unterdrücken,
• Die Vermehrung von Tumorzellen hemmen,
• Apoptose, den programmierten Zelltod, fördern,
• Die metastatische Ausbreitung verringern.

Zulassungsgeschichte der US-Arzneimittelbehörde FDA

15. Februar 2024: Die FDA erteilte Tepmetko (Tepotinib) eine reguläre Zulassung bei metastasiertem NSCLC.

3. Februar 2021: Die FDA ließ Tepmetko (Tepotinib) als ersten und einzigen einmal täglich oral eingenommenen MET-Hemmer bei metastasiertem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen zu.

25. August 2020: Die FDA nahm den Zulassungsantrag für Tepotinib bei metastasiertem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen an.

Zulassung in der Türkei

Das Medikament ist in der Türkei noch nicht zugelassen und nicht auf der TİCK-Liste für Auslandsmedikamente aufgeführt.

Resistenzmechanismen

Tepotinib blockiert die MET-Tyrosinkinase-Aktivität. Manche Krebszellen entwickeln jedoch erworbene Resistenzen, um diese Blockade zu umgehen. Wesentliche Mechanismen sind Veränderungen der Bindungsstelle und die Aktivierung von Umgehungssignalwegen:

• Sekundäre Mutationen im MET-Gen: Während der Behandlung können weitere MET-Mutationen die Struktur der Tyrosinkinasedomäne verändern. Tepotinib kann dann schlechter binden oder bleibt trotz Bindung unwirksam.
• MET-Genamplifikation: Manche Tumoren vermehren die MET-Genkopien. Dadurch entstehen so große Mengen MET-Protein und so starke Rezeptorsignale, dass Tepotinib sie nicht vollständig blockieren kann.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Krebszellen können über EGFR, HER2, KRAS oder PI3K/AKT/mTOR weiter wachsen und sich vermehren. Eine MET-Hemmung allein genügt dann nicht.
• Phänotypischer Wandel:  Veränderungen wie der epithelial-mesenchymale Übergang können die MET-Abhängigkeit reduzieren. Die Zellen vermehren sich dann unabhängig von der MET-Blockade.

Aufnahme

• Tepotinib wird nach oraler Einnahme gut aufgenommen.
• Die Bioverfügbarkeit nach einer Einzeldosis ist mit etwa 72 % hoch.
• Die Einnahme mit Nahrung, besonders einer fettreichen Mahlzeit, kann Aufnahme und Plasmakonzentration erhöhen.
• Die maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird meist nach 6–8 Stunden erreicht.

Verteilung

• Tepotinib bindet zu mehr als 90 % an Plasmaproteine.
• Das hohe Verteilungsvolumen spricht für eine gute Gewebepenetration.
• Es reichert sich besonders in Tumorgebieten mit hoher MET-Expression an.

Stoffwechsel

• Der Abbau erfolgt vor allem in der Leber.
• Wesentlich beteiligt ist CYP3A4.
• Tepotinib ist außerdem ein P-gp-Substrat. Transportproteine beeinflussen somit seinen Transport in Zellen und aus Zellen heraus.

Ausscheidung

• Tepotinib wird überwiegend über Galle und Stuhl ausgeschieden.
• Etwa 45–50 % werden unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden; der Anteil im Urin ist mit <10 % sehr gering.
• Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ungefähr 32–40 Stunden, weshalb 1 Einnahme täglich ausreicht.

Dosierung

• Empfohlen werden einmal täglich 450 mg, entsprechend 2 Tabletten.
• Orale Einnahme 1-mal täglich, vorzugsweise mit einer Mahlzeit. Fettreiche Nahrung kann die Bioverfügbarkeit erhöhen.
• Tägliche regelmäßige Einnahme zur gleichen Uhrzeit ohne planmäßige Pausen.
• Bei Progression, nicht tolerierbarer Toxizität oder ärztlicher Entscheidung wird die Behandlung beendet.

Wechselwirkungen

CYP3A4-Inhibitoren

• Tepotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert.
• Starke CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin oder Grapefruitsaft können den Wirkstoffspiegel und das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
• Ist eine solche Kombination nötig, muss engmaschig überwacht werden.

CYP3A4-Induktoren

• Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut senken den Wirkstoffspiegel und können die Wirksamkeit vermindern.
• Starke Induktoren sollten möglichst vermieden oder ersetzt werden.

P-Glykoprotein-(P-gp-)Inhibitoren und -Induktoren

• Tepotinib ist ein P-gp-Substrat.
• P-gp-Hemmer wie Verapamil oder Ciclosporin können den Tepotinibspiegel erhöhen.
• P-gp-Induktoren wie Rifampicin können ihn senken.

Säurehemmende Medikamente

Tepotinib zeigt keine relevante Wechselwirkung mit dem Magen-pH. Unter Protonenpumpenhemmern (PPI) oder Antazida wurden daher keine wesentlichen Probleme beschrieben. Darin unterscheidet es sich von Gefitinib.

Weitere zielgerichtete Therapien

Bei Kombination mit anderen MET- oder EGFR-Hemmern oder intensiver Chemotherapie kann weniger eine pharmakokinetische Wechselwirkung als vielmehr eine kumulative Toxizität problematisch sein. Sorgfältige Planung ist erforderlich.

Besonders zu beachtende Situationen

MET-Mutation bestätigen: Die Wirksamkeit ist nur bei MET-Exon-14-Skipping-Mutation (METex14) nachgewiesen. Vor Beginn muss die Veränderung in einem akkreditierten Labor bestätigt werden.

Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung: Selten kann eine interstitielle Lungenerkrankung auftreten. Neuer oder zunehmender Husten, Atemnot oder Fieber müssen sofort abgeklärt werden; gegebenenfalls ist Tepotinib abzusetzen.

Ödeme und Flüssigkeitseinlagerung: Periphere Ödeme waren in klinischen Studien häufig. Bei geschwollenen Beinen oder Gewichtszunahme können eine Einnahmepause oder eine Ödembehandlung nötig sein.

Leberfunktionsstörung: Wegen des hepatischen Abbaus müssen ALT und AST regelmäßig kontrolliert werden. Deutliche Anstiege können eine Unterbrechung oder ein Absetzen erfordern.

Arzneimittelwechselwirkungen: Starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren verändern den Tepotinibspiegel. Die Behandlung sollte ärztlich abgestimmt werden; natürliche CYP3A4-Hemmer wie Grapefruit sind zu vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit: Wegen fetotoxischer Risiken nicht während einer Schwangerschaft anwenden. Wirksame Verhütung wird empfohlen. Während der Behandlung muss auf Stillen verzichtet werden.

Risiko einer QT-Verlängerung: Selten kann sich das QT-Intervall verlängern. Besonders bei Herzrhythmusstörungen können EKG-Kontrollen erforderlich sein.

Nebenwirkungen

• Periphere Ödeme an Füßen und Beinen: 63 %
• Hypoalbuminämie: 26 %
• Übelkeit: 21 %
• Durchfall: 20 %
• Fatigue: 14 %
• Erhöhtes Kreatinin: 13 %
• Erbrechen: 12 %
• Erhöhte ALT: 11 %
• Erhöhte AST: 10 %
• Anämie: 9 %
• Juckreiz: 8 %
• Hautausschlag: 7 %
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): 4 %
• QT-Verlängerung: selten, Häufigkeit je nach Studie unterschiedlich