Tepotinib (Tepmetko) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziyası və ödəniş vəziyyəti

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 3 fevral 2021)
• Ticarət adı: Tepmetko
• Təsiredici maddə: Tepotinib
• Tətbiq forması: Gündə 1 dəfə ağızdan qəbul edilən tablet
• Sinfi: MET tirozin kinaza inhibitoru (MET inhibitoru)
• Kateqoriyası: Antineoplastik / hədəflənmiş müalicə
• İstehsalçı: Merck KGaA (EMD Serono – ABŞ bazarı)
• Türkiyədə mövcudluğu: Türkiyədə hələ lisenziyalı deyil.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: MET ekzon 14 atlanması (METex14) mutasiyası müsbət olan metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAX)

Tepotinib nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Tepotinib xüsusilə MET ekzon 14 atlanması mutasiyası (METex14) müsbət olan metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (QKHAX) müalicəsində istifadə edilən, ağızdan qəbul olunan hədəflənmiş MET tirozin kinaza inhibitorudur (TKI). Bu dərmanlar şiş hüceyrələrinin böyüməsini idarə edən müəyyən molekulyar hədəflərə bağlanaraq təsir göstərir.

Təsir mexanizmi necədir?

MET zülalı (hepatosit böyümə faktoru reseptoru kimi də tanınır) hüceyrələrin böyüməsində, yaşamasında, invaziyasında və metastazda rol oynayan reseptor tirozin kinazadır. Normalda hüceyrə siqnal yollarını tənzimləyir, lakin MET ekzon 14 atlanması mutasiyası olduqda MET zülalının parçalanması əngəllənir və MET siqnalı daim aktiv qalır.

Tepotinib mutasiyalı MET reseptorunun tirozin kinaza sahəsinə bağlanaraq avtofosforlaşmanı əngəlləyir. Beləliklə, hüceyrədaxili siqnal ötürülməsi zəncirini bloklayır, xərçəng hüceyrələrinin böyümə və yayılma qabiliyyətini dayandırır və ya azaldır.

Nəticədə tepotinib:

• MET mənşəli siqnalı basdırır,
• Şiş hüceyrələrinin çoxalmasını əngəlləyir,
• Apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü) dəstəkləyir,
• Metastatik yayılmanı azalda bilər.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiq tarixçəsi

15 fevral 2024: FDA metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi üçün Tepmetko-ya (tepotinib) ənənəvi təsdiq verdi.

3 fevral 2021: FDA metastatik QKHAX və METex14 atlanması dəyişiklikləri olan xəstələr üçün Tepmetko-nu (tepotinib) gündə bir dəfə qəbul edilən ilk və yeganə oral MET inhibitoru kimi təsdiqlədi.

25 avqust 2020: FDA metastatik QKHAX və METex14 atlanması dəyişiklikləri olan xəstələrin müalicəsi üçün tepotinibin yeni dərman müraciətini qəbul etdi.

Türkiyədə lisenziya

Bu dərman Türkiyədə hələ lisenziyalaşdırılmayıb. TİCK-nin xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yoxdur.

Davamlılıq mexanizmi

Tepotinib MET tirozin kinaza aktivliyini bloklayaraq təsir göstərir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri zamanla bloklanmış yoldan yan keçmək üçün müxtəlif qazanılmış davamlılıq mexanizmləri yaradır. Bunları əsasən hədəf sahəsinin dəyişməsi və alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi kimi xülasə etmək olar:

• MET genində ikincili mutasiyalar: Müalicə zamanı xərçəng hüceyrələri MET genində əlavə mutasiyalar yaradaraq tepotinibin bağlandığı tirozin kinaza sahəsinin quruluşunu dəyişir. Bu dəyişiklik tepotinibin reseptora bağlanmasını çətinləşdirir və ya bağlansa belə onu təsirsiz edir.
• MET geninin amplifikasiyası: Bəzi şişlərdə MET geninin nüsxə sayı arta bilər. Bu halda MET zülalı həddindən artıq istehsal olunur və sıx reseptor siqnalı tepotiniblə tam bloklana bilməyən səviyyəyə yüksəlir.
• Alternativ siqnal yolunun aktivləşməsi: Xərçəng hüceyrələri MET yoluna alternativ olaraq EGFR, HER2, KRAS, PI3K/AKT/mTOR kimi müxtəlif hüceyrədaxili siqnal yollarını aktivləşdirərək böyümə və çoxalmanı davam etdirə bilər. Bu halda MET inhibisiyası kifayət etmir.
• Fenotip dəyişikliyi:  Bəzi hüceyrələr epiteldən mezenximə keçid kimi fenotip dəyişiklikləri ilə MET-dən asılılığını azalda bilər. Beləliklə, xərçəng hüceyrələri MET blokadasından asılı olmadan çoxalmaq qabiliyyəti qazanır.

Sorulma

• Tepotinib ağızdan qəbul edildikdə yaxşı sorulur.
• Tək dozadan sonra biomənimsənilməsi yüksəkdir (təxminən ~72%).
• Yeməklə qəbul sorulmanı artıra bilər; xüsusilə yağlı yeməklə birlikdə qəbul edildikdə plazma konsentrasiyası yüksələ bilər.
• Plazmada maksimal səviyyəyə (Tmax) adətən 6-8 saatda çatır.

Paylanma

• Tepotinib plazma zülallarına yüksək dərəcədə (%90-dan çox) bağlanır.
• Paylanma həcmi (Vd) yüksəkdir; bu da toxumalara yaxşı nüfuz etdiyini göstərir.
• Xüsusilə şiş toxumasında MET ekspressiyası yüksək olan sahələrdə toplanır.

Metabolizm

• Əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Metabolizm başlıca olaraq CYP3A4 fermenti vasitəsilə baş verir.
• Həmçinin P-gp substratıdır; yəni bəzi daşıyıcı zülallar dərmanın hüceyrəyə daxil olmasında və ya xaricə çıxarılmasında rol oynayır.

Xaricolma

• Tepotinib əsasən ödlə və nəcislə xaric olunur.
• Təxminən %45-50-si dəyişməmiş dərman şəklində nəcislə xaric edilir; sidiklə xaricolması çox azdır (<%10).
• Eliminasiya yarımparçalanma dövrü (t½) təxminən 32-40 saatdır — buna görə gündə 1 dəfə qəbul kifayətdir.

Doza diapazonu

• Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 450 mg (2 tablet) şəklindədir.
• Ağızdan, gündə 1 dəfə, üstünlük verilən qayda olaraq yeməklə qəbul edilir (yağlı yemək biomənimsənilməni artıra bilər).
• Fasilə verilmir, hər gün müntəzəm olaraq eyni saatda qəbul edilir.
• Proqressiya, dözülməz toksiklik və ya həkim qərarı olduqda müalicə dayandırılır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

CYP3A4 inhibitorları

• Tepotinib qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur.
• Güclü CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, qreypfrut şirəsi) tepotinib səviyyəsini və əlavə təsir riskini artıra bilər.
• Bu dərmanlarla kombinasiya lazımdırsa, xəstə yaxından izlənməlidir.

CYP3A4 induktorları

• Güclü CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin, fenitoin, karbamazepin, dazıotu) tepotinibin səviyyəsini azaldır və effektivliyi zəifləyə bilər.
• Mümkünsə, güclü induktorlardan çəkinmək və ya alternativ dərman seçmək lazımdır.

P-qlikoprotein (P-gp) inhibitorları / induktorları

• Tepotinib P-gp substratıdır.
• P-gp inhibitorları (məsələn, verapamil, siklosporin) tepotinib səviyyəsini yüksəldə bilər.
• P-gp induktorları (məsələn, rifampisin) tepotinib səviyyəsini azalda bilər.

Turşuluğu azaldan dərmanlar

Tepotinibin mədə pH-ı ilə əhəmiyyətli qarşılıqlı təsiri yoxdur; buna görə proton pompası inhibitorları (PPI) və ya antasidlərlə nəzərəçarpan problem bildirilməyib. Bu baxımdan gefitinibdən fərqlənir.

Digər hədəflənmiş müalicələr

Xüsusilə digər MET inhibitorları, EGFR inhibitorları və güclü kimyaterapiyalarla kombinasiyalarda farmakokinetik qarşılıqlı təsirdən çox toksikliyin toplanması riski ola bilər; diqqətli planlaşdırma tələb olunur.

Diqqət yetirilməli hallar

MET mutasiyası təsdiqlənməlidir: Dərmanın təsiri yalnız MET ekzon 14 atlanması (METex14) mutasiyası olan xəstələrdə sübut olunub. Bu mutasiya akkreditə edilmiş laboratoriyada təsdiqlənmədən başlanmamalıdır.

İnterstisial ağciyər xəstəliyi riski: Tepotinib nadir olsa da interstisial ağciyər xəstəliyinə səbəb ola bilər. Yeni başlayan və ya pisləşən öskürək, təngnəfəslik, qızdırma olduqda dərhal qiymətləndirmə aparılmalı və lazım gələrsə dərman dayandırılmalıdır.

Ödem (maye yığılması): Klinik tədqiqatlarda periferik ödem geniş yayılıb. Ayaqlarda şişkinlik və çəki artımı olduqda doza dayandırıla və ya ödem müalicəsi planlaşdırıla bilər.

Qaraciyər funksiyasının pozulması: Qaraciyərdə metabolizə olunduğu üçün qaraciyər fermentləri (ALT, AST) müntəzəm izlənməlidir. Əhəmiyyətli yüksəlmə zamanı müvəqqəti fasilə və ya dozanın dayandırılması lazım ola bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri: Güclü CYP3A4 inhibitorları və ya induktorları tepotinibin səviyyəsini dəyişir. Həkim nəzarəti ilə tənzimlənməli, qreypfrut kimi təbii CYP3A4 inhibitorlarından çəkinmək lazımdır.

Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlikdə dölə toksik təsir riski var, hamilələrdə istifadə edilməməlidir. Effektiv kontrasepsiya tövsiyə edilir. Südvermə dövründə ana südü ilə qidalandırma dayandırılmalıdır.

QT uzanması riski: Tepotiniblə nadir hallarda QT intervalının uzanması müşahidə edilə bilər. Xüsusilə ürək ritm pozuntusu olan xəstələrdə EKQ izləməsi lazım ola bilər.

Əlavə təsirlər

• Periferik ödem (ayaq və baldırların şişməsi): %63
• Hipoalbuminemiya: %26
• Ürəkbulanma: %21
• İshal: %20
• Yorğunluq: %14
• Kreatininin artması: %13
• Qusma: %12
• ALT-nin (qaraciyər fermenti) artması: %11
• AST-nin (qaraciyər fermenti) artması: %10
• Anemiya: %9
• Qaşınma: %8
• Səpgi: %7
• İnterstisial ağciyər xəstəliyi (ILD): %4
• QT intervalının uzanması (nadir, rəqəmlər tədqiqata görə dəyişir)