ما Tremelimumab-actl (Imjudo)؟ موافقة FDA والترخيص والتعويض في تركيا

• موافقة FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 21 أكتوبر 2022)
• الاسم التجاري: Imjudo
• المادة الفعالة: Tremelimumab-actl
• طريقة الإعطاء: تسريب وريدي (IV)
• الفئة: مثبّط نقطة تفتيش مناعية (جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد CTLA-4)
• التصنيف: مضاد للأورام / علاج مناعي
• الشركة المنتجة: AstraZeneca
• التوزيع في تركيا: غير مرخّص في تركيا بعد.
• السرطانات المعتمد لها: سرطان الخلايا الكبدية المتقدم (HCC)، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي (بالاستخدام المركب)

ما Imjudo؟ وكيف يعمل؟

Imjudo (مادته الفعالة Tremelimumab-actl) جسم مضاد وحيد النسيلة من فئة العلاج المناعي، ويُستخدم خصوصًا في علاج السرطان. ويُعطى عادةً مع Durvalumab (Imfinzi) لعلاج بعض السرطانات المتقدمة.

كيف يعمل؟

يرتبط Tremelimumab بمستقبِل على الخلايا التائية المناعية يسمى CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) ويثبّطه.

ماذا يحدث عادةً؟

• يعمل CTLA-4 كـ«مكبح» يثبّط تنشيط الخلايا التائية.
• وتنشّط الخلايا السرطانية آلية الكبح هذه «للهروب» من الجهاز المناعي.

ماذا يفعل Imjudo؟

• يرتبط بـCTLA-4 فيزيل آلية الكبح هذه.
• وهكذا تُنشَّط الخلايا التائية من جديد وتهاجم الخلايا السرطانية.
• ويتيح ذلك تعزيز الاستجابة المناعية مجددًا في النظام الورمي الدقيق.

العلاج المركب:

• يُعطى Imjudo عادةً مع علاج مناعي آخر، هو Durvalumab (مضاد PD-L1).
• يستهدف CTLA-4 وPD-L1 مسارين مختلفين، لذا يعزز استخدامهما معًا الجهاز المناعي من جوانب متعددة.
• ويُعرف هذا النهج المركب باسم «dual checkpoint blockade» (الحصر المزدوج لنقاط التفتيش).

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• موافقة 11 نوفمبر 2022: اعتُمد استخدام Imfinzi وImjudo مع العلاج الكيميائي في الولايات المتحدة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي.
• 24 أكتوبر 2022: موافقة FDA؛ اعتُمد Imjudo (Tremelimumab) مع Imfinzi من FDA لمرضى سرطان الخلايا الكبدية (HCC) غير القابل للجراحة.
• 11 سبتمبر 2022: عرض البيانات؛ ضاعف Imfinzi وTremelimumab + العلاج الكيميائي تقريبًا البقاء لمدة 3 سنوات في NSCLC النقيلي، وأظهر فائدة مهمة في البقاء مقارنة بالكيميائي وحده.
• 25 أبريل 2022: مراجعة ذات أولوية من FDA؛ أُدرج Tremelimumab مع Imfinzi للمراجعة ذات الأولوية في الولايات المتحدة لمرضى سرطان الكبد غير القابل للجراحة.
• 15 أكتوبر 2021: نتائج HIMALAYA من المرحلة III؛ حسّن Imfinzi + Tremelimumab البقاء الكلي بصورة مهمة لدى مرضى سرطان الكبد غير القابل للجراحة في الخط 1.
• 9 سبتمبر 2021: نتائج المرحلة III؛ حسّن Imfinzi + Tremelimumab + العلاج الكيميائي البقاء دون تقدم المرض بنسبة 28% والبقاء الكلي بنسبة 23% لدى مرضى NSCLC في المرحلة IV.
• 7 مايو 2021: دراسة POSEIDON؛ أظهرت تركيبة Imfinzi وTremelimumab + العلاج الكيميائي فائدة في البقاء الكلي لدى مرضى NSCLC في المرحلة IV في الخط 1.
• 5 فبراير 2021: تحديث دراسة KESTREL؛ دُرس Imfinzi و/أو Tremelimumab كعلاج خط 1 لسرطان الرأس والعنق الناكس/النقيلي.
• 6 مارس 2020: تحديث دراسة DANUBE؛ دُرس Imfinzi وTremelimumab لعلاج سرطان المثانة غير القابل للجراحة في المرحلة IV.
• 20 يناير 2020: صفة الدواء اليتيم؛ حصل Imfinzi وTremelimumab على صفة «orphan drug» (دواء يتيم) في الولايات المتحدة لعلاج سرطان الكبد.
• 21 أغسطس 2019: تحديث دراسة NEPTUNE؛ عُرض تحديث دراسة المرحلة III التي بحثت Imfinzi + Tremelimumab لدى مرضى NSCLC في المرحلة IV.

الترخيص في تركيا

حصل هذا الدواء على ترخيص تركيا في 20.03.2025. 

الاستطبابات العلاجية 

يُستطب IMJUDO مع Durvalumab والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين لعلاج الخط الأول للبالغين المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي النقيلي، بحالة ECOG 0-1، دون طفرة محسِّسة في مستقبِل عامل نمو البشرة (EGFR) أو انتقال في كيناز اللمفوما الكشمية (ALK). ويجب انقضاء 12 شهرًا على الأقل بعد إكمال الكيميائي المساعد للمرضى في المرحلة المبكرة، أو الكيميائي الإشعاعي للمرضى المتقدمين موضعيًا.

لا توجد تغطية تعويض من SGK. تكلفة قارورة واحدة 300 mg: تتراوح تقريبًا بين 1.420.000 TL - 1.450.000 TL.

آلية المقاومة

زيادة الخلايا المثبّطة للمناعة في البيئة الورمية الدقيقة

• تزداد الخلايا التائية التنظيمية (Treg) وخلايا MDSC (الخلايا الكابحة المشتقة من النخاع) فتثبّط المناعة.
• حتى لو نشّط Tremelimumab الخلايا التائية، تظل الاستجابة غير كافية بسبب هذه الخلايا الكابحة.

خلل عرض المستضد في الورم

• قد تخفض الخلايا السرطانية أو الخلايا العارضة للمستضد (APC) تعبير MHC من الصنف I، أو يحدث خلل في إشارات التحفيز المشترك.
• عندئذ لا تستطيع الخلايا التائية النشطة التعرّف على الخلية الورمية أو الارتباط بها.

اختلال توازن السيتوكينات الالتهابية

• تضعف الاستجابة المناعية بزيادة السيتوكينات الكابحة مثل IL-10 وTGF-β في البيئة الورمية الدقيقة.
• ويضعف تأثير Tremelimumab في هذا الوسط المثبّط.

زيادة تعبير PD-L1

• قد تزيد الخلايا الورمية أو المناعية مستوى PD-L1 بعد حصر CTLA-4.
• وهذا يؤدي إلى انخفاض الاستجابة دون مثبّط متزامن لـPD-L1، مثل غياب Durvalumab.

قصور الخلايا التائية أو إنهاكها

• تفقد الخلايا التائية المعرضة لتحفيز مستضدي مستمر وظائفها.
• ولا يستطيع Tremelimumab تنشيط هذه الخلايا لأنها في حالة إنهاك غير قابلة للعكس.

التغيرات الجينية وفوق الجينية

• قد تنشّط الطفرات التي تتطور في الخلايا الورمية مسارات هروب خارج مسار CTLA-4.
• وقد تجعل هذه التغيرات الهروب من المناعة دائمًا.

الامتصاص

• يُعطى بالتسريب الوريدي (IV)، لذلك تُتجاوز مرحلة الامتصاص وينتقل كامل الدواء مباشرة إلى الدورة الدموية الجهازية.
• مدة الإعطاء: تسريب لمدة 60 دقيقة.

التوزيع

• حجم التوزيع (Vd): نحو 15–20 لترًا
• تشير هذه القيمة إلى بقاء Tremelimumab أساسًا في حيز السائل داخل الأوعية والخلالي.
• نسبة ارتباطه ببروتينات البلازما مرتفعة.
• نفاذه إلى الأنسجة محدود، لكنه قد يصل إلى العقد اللمفاوية والبيئة الورمية الدقيقة.

الاستقلاب

• لا يُستقلب Tremelimumab بإنزيمات الكبد، مثل إنزيمات CYP450.
• وكغيره من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة من فئة IgG1، يفككه الجسم بالآليات الطبيعية لهدم البنى البروتينية في الجهاز الشبكي البطاني.
• ويؤدي التحلل المائي الإنزيمي (التحلل البروتيني الليزوزومي) دورًا في هدمه.

الإطراح

• نصف العمر (t1/2): نحو 22 يومًا
• لا يجري الإطراح بالمسارات الكلوية أو الكبدية التقليدية، بل عبر الجهاز الشبكي البطاني والبلعمة.
• لذلك لا تتغير حركيته الدوائية بشدة عند القصور الكبدي أو الكلوي.

مجال الجرعة

سرطان الخلايا الكبدية غير القابل للجراحة

يُستخدم Imjudo عادةً مع Durvalumab (Imfinzi)، وتُعرف هذه التركيبة ببروتوكول «STRIDE». وفيه يُعطى Imjudo مرة واحدة فقط، بجرعة 300 mg كتسريب وريدي (IV) يستغرق نحو 60 دقيقة. ثم يستمر المريض بعلاج Durvalumab المنفرد (1500 mg IV كل 4 أسابيع).

سرطان الرئة غير صغير الخلايا النقيلي

يُستخدم Imjudo مع Durvalumab والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. وهنا يُعطى Imjudo بجرعات أقل ولكن متعددة. والجرعة الموصى بها 75 mg وريديًا كل 3 أسابيع، إجمالًا 4 مرات. ويُعطى بالتزامن مع الكيميائي القائم على البلاتين في الدورات 4 الأولى. ثم يستمر Durvalumab وحده كصيانة (1500 mg IV كل 4 أسابيع).

عمومًا لا يُوصى بمعالجة تمهيدية إلزامية قبل Imjudo. لكن قد تُعطى وقاية من تفاعلات التسريب النادرة إذا رأى الطبيب ذلك مناسبًا، خصوصًا لمن لديهم حساسية سابقة لعلاجات مناعية مشابهة. وقد تكون بمضاد هيستامين خفيف مثل Diphenhydramine، أو خافض حرارة مثل Acetaminophen، أو كورتيكوستيرويد بجرعة منخفضة. ويجب تفريد القرار حسب القصة السريرية للمريض.

التداخلات الدوائية

• لا يؤثر في إنزيمات الكبد: بما أن Tremelimumab لا يُستقلب في الكبد بإنزيمات مثل CYP3A4 وCYP2D6، فلا يُحدث تداخلًا تقليديًا مع الأدوية المؤثرة فيها. وهذا يعني إمكان الاستخدام الآمن مع أدوية كثيرة.
• الجمع مع الأدوية المثبّطة للمناعة غير ملائم: يعتمد تأثير Tremelimumab على تنشيط المناعة. لذا لا يُوصى باستخدامه بالتزامن مع الكورتيكوستيرويدات الجهازية (مثل Prednisone وDexamethasone) أو مثبّطات المناعة الأخرى (مثل Cyclosporine وTacrolimus)، لأنها قد تضعف تأثيره المحفّز للمناعة.
• التداخل مع اللقاحات: لا يُوصى بإعطاء اللقاحات الفيروسية الحية، مثل الحمى الصفراء والحصبة والنكاف وBCG، أثناء علاج Tremelimumab أو بعده بوقت قصير. فقد يزيد تغير المناعة خطر العدوى أو يخفض فعالية اللقاح.
• الجمع مع العلاجات المناعية الأخرى: يُعطى Tremelimumab عادةً مع Durvalumab (مضاد PD-L1). وتستهدف هذه التركيبة مسارات مناعية متكاملة وتوفر تآزرًا. لكن يجب تقييم استخدامه مع علاجات مناعية أخرى ضمن الدراسات السريرية فقط.
• الأدوية الداعمة قبل التسريب: قد يُعطى بعض المرضى قبل تسريب Tremelimumab تمهيد بأدوية مثل مضادات الهيستامين أو خافضات الحرارة اتقاءً للحساسية. ولا يُتوقع تداخل خطير معها.

حالات تستلزم الانتباه

الآثار الجانبية الناجمة عن المناعة (السميات بوساطة المناعة)

لأن Tremelimumab ينشّط الخلايا التائية، قد تحدث تفاعلات التهابية في أعضاء مختلفة نتيجة مهاجمة الجسم أنسجته:

• التهاب الرئة: (التهاب الرئة) ضيق النفس والسعال والحمى
• التهاب القولون: (التهاب الأمعاء) الإسهال وألم البطن والبراز الدموي
• التهاب الكبد: (التهاب الكبد) ألم الربع العلوي الأيمن من البطن واليرقان وارتفاع ناقلات الأمين
• اعتلالات الغدد الصماء: (اضطراب وظائف الدرقية والنخامى والكظرية) التعب وتغير الوزن والصداع وانخفاض الضغط
• التهاب الكلية: (التهاب الكلية) ارتفاع الكرياتينين وتدهور وظيفة الكلية
• التفاعلات الجلدية: طفح وحكة، ونادرًا طفوح جلدية شديدة
• التهاب البنكرياس: التهاب البنكرياس نادرًا

تُعالج هذه التأثيرات عادةً بالكورتيكوستيرويدات. والتشخيص المبكر والتدخل السريع مهمان.

تفاعلات التسريب

أثناء إعطاء الدواء وريديًا:

• قد تحدث قشعريرة أو حمى أو دوخة أو وهن أو تأق.

ورغم أنها خفيفة وعابرة عادةً، فقد يلزم إيقاف التسريب عند التفاعلات الشديدة.

السمية الجنينية

• لا يُوصى بالاستخدام أثناء الحمل. فمسار CTLA-4 مهم للتحمل المناعي الجنيني.
• يجب استخدام منع حمل فعال لدى النساء في سن الإنجاب خلال العلاج ولمدة 3 أشهر على الأقل بعده.

الاستخدام المتزامن للستيرويد أو مثبّطات المناعة

• قد تضعف الكورتيكوستيرويدات الجهازية مثل Prednisone، أو الأدوية المثبّطة للمناعة، تأثير Tremelimumab على الجهاز المناعي.
• يجب عدم جمعها معه إلا عند الضرورة.

 إعطاء اللقاحات

• يجب عدم إعطاء اللقاحات الفيروسية الحية أثناء العلاج ولفترة محددة بعده.
• ويجب تفضيل اللقاحات المعطّلة (الميتة)، وقد تكون الاستجابة المناعية منخفضة.

 المتابعة المخبرية

يجب رصد المؤشرات التالية بانتظام قبل العلاج وأثناءه:

• اختبارات وظائف الكبد (AST وALT والبيليروبين)
• اختبارات وظائف الكلى (الكرياتينين)
• هرمونات الدرقية (TSH وfT4)
• تعداد الدم الكامل (فقر الدم ونقص الكريات البيضاء واللمفاويات)

الآثار الجانبية

• ارتفاع AST: 30%
• ارتفاع ALT: 28%
• انخفاض الهيموغلوبين: 25%
• طفح (rash): 24%
• انخفاض الصوديوم: 22%
• إسهال: 20%
• تعب: 19%
• ارتفاع البيليروبين: 18%
• حكة (حِكاك): 16%
• ألم عضلي هيكلي: 15%
• ارتفاع الفوسفاتاز القلوية: 15%
• ألم البطن: 14%
• غثيان: 13%
• انخفاض اللمفاويات: 13%
• قيء: 10%
• حمى: 10%
• صداع: 9%
• ألم المفاصل (وجع مفصلي): 8%
• قصور الدرقية: 7%