Tremelimumab-actl (Imjudo) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 21 Ekim 2022)
- Ticari Adı: Imjudo
- Etken Madde: Tremelimumab-actl
- Uygulama Şekli: Damar içi infüzyon (IV)
- Sınıfı: İmmün kontrol noktası inhibitörü (Anti-CTLA-4 monoklonal antikor)
- Kategori: Antineoplastik / İmmünoterapi
- Üretici: AstraZeneca
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de henüz ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri evre hepatoselüler karsinom (HCC), Metastatik KHDAK (kombine kullanım)
Imjudo Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Imjudo (etken maddesi: tremelimumab-actl), immünoterapi sınıfında yer alan bir monoklonal antikordur ve özellikle kanser tedavisinde kullanılır. Genellikle durvalumab (Imfinzi) ile kombine edilerek, bazı ileri evre kanserlerin tedavisinde uygulanır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Tremelimumab, bağışıklık sistemi hücrelerinden olan T hücrelerinin üzerindeki CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) adlı bir reseptöre bağlanır ve onu inhibe eder.
Normalde ne olur?
- CTLA-4, T hücrelerinin aktivasyonunu baskılayan bir “fren” görevi görür.
- Kanser hücreleri, bu fren mekanizmasını aktive ederek bağışıklık sisteminden “kaçar”.
Imjudo ne yapar?
- CTLA-4’e bağlanarak bu fren mekanizmasını ortadan kaldırır.
- Böylece T hücreleri yeniden aktive olur ve kanser hücrelerine karşı saldırıya geçer.
- Bu, tümör mikrosisteminde immün yanıtın yeniden güçlenmesini sağlar.
Kombinasyon Tedavisi:
- Imjudo genellikle başka bir immünoterapi olan durvalumab (anti-PD-L1) ile birlikte verilir.
- CTLA-4 ve PD-L1 farklı yolları hedef alır, bu yüzden birlikte kullanımları bağışıklık sistemini çok yönlü güçlendirir.
- Bu kombinasyon yaklaşımı “dual checkpoint blockade” (çift kontrol noktası blokajı) olarak bilinir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 11 Kasım 2022 Onay: Imfinzi ve Imjudo’nun kemoterapi ile birlikte kullanımı, metastatik küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastaları için ABD’de onaylandı.
- 24 Ekim 2022: FDA Onayı ,Imjudo (tremelimumab), Imfinzi ile kombinasyon halinde, ameliyat edilemeyen hepatoselüler karsinom (HCC) hastaları için FDA tarafından onaylandı.
- 11 Eylül 2022: Veri Sunumu,Imfinzi ve Tremelimumab + Kemoterapi, metastatik NSCLC’de 3 yıllık sağkalımı neredeyse iki kat artırdı, sadece kemoterapiye kıyasla anlamlı bir hayatta kalım avantajı gösterdi.
- 25 Nisan 2022: FDA Öncelikli İnceleme ,Tremelimumab, Imfinzi ile birlikte, ameliyat edilemeyen karaciğer kanseri hastaları için ABD’de öncelikli incelemeye alındı.
- 15 Ekim 2021: HIMALAYA Faz III Sonuçları ,Imfinzi + Tremelimumab, 1. basamak ameliyat edilemeyen karaciğer kanseri hastalarında genel sağkalımı anlamlı şekilde artırdı.
- 9 Eylül 2021: Faz III Sonuçları ,Imfinzi + Tremelimumab + Kemoterapi, evre IV NSCLC hastalarında progresyonsuz sağkalımı %28 ve genel sağkalımı %23 artırdı.
- 7 Mayıs 2021: POSEIDON Çalışması , 1. basamak evre IV NSCLC hastalarında Imfinzi ve Tremelimumab + kemoterapi kombinasyonu, genel sağkalım avantajı gösterdi.
- 5 Şubat 2021: KESTREL Çalışması Güncellemesi , Imfinzi ve/veya Tremelimumab, nüks/metastatik baş-boyun kanserinde 1. basamak tedavi olarak araştırıldı.
- 6 Mart 2020: DANUBE Çalışması Güncellemesi , Imfinzi ve Tremelimumab, evre IV ameliyat edilemeyen mesane kanseri tedavisinde incelendi.
- 20 Ocak 2020: Yetim İlaç Statüsü , Imfinzi ve Tremelimumab, karaciğer kanseri tedavisinde ABD'de “orphan drug” (yetim ilaç) statüsü aldı.
- 21 Ağustos 2019: NEPTUNE Çalışması Güncellemesi ,Imfinzi + Tremelimumab, evre IV NSCLC hastalarında incelenen Faz III çalışmanın güncellemesi sunuldu.
Türkiye Ruhsatı
Bu ilaç henüz ülkemizde ruhsatlandırılmamıştır. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
Tümör Mikroçevresinde Bağışıklık Baskılayıcı Hücrelerin Artışı
- Regülatör T hücreleri (Treg) ve MDSC’ler (myeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler) artarak bağışıklık sistemini baskılar.
- Tremelimumab T hücrelerini aktifleştirse bile bu baskılayıcı hücreler nedeniyle yanıt yetersiz kalır.
Tümörde Antijen Sunum Bozukluğu
- Kanser hücreleri ya da antigen sunan hücreler (APC'ler), MHC sınıf I ekspresyonunu azaltabilir veya kostimülatör sinyallerde bozukluk olabilir.
- Bu durumda aktif T hücreleri tümör hücresini tanıyamaz veya bağlanamaz.
İnflamatuvar Sitokin Dengesizliği
- Tümör mikroçevresinde IL-10, TGF-β gibi baskılayıcı sitokinlerin artışı, bağışıklık yanıtını zayıflatır.
- Tremelimumab’ın etkisi bu baskılayıcı ortamda köreltilir.
PD-L1 Ekspresyonunun Artması
- Tümör hücreleri veya bağışıklık hücreleri, CTLA-4 blokajı sonrası PD-L1 düzeyini artırabilir.
- Bu durum, eş zamanlı PD-L1 baskılayıcı olmadan (örneğin durvalumab olmadan) yanıtın düşmesine neden olur.
T Hücresi Yetmezliği veya Tükenmesi
- Sürekli antijen uyarısı altında kalan T hücreleri, fonksiyonlarını kaybeder.
- Tremelimumab bu hücreleri aktive edemez çünkü bu hücreler geri döndürülemez tükenmişliktedir.
Genetik ve Epigenetik Değişiklikler
- Tümör hücrelerinde gelişen mutasyonlar, CTLA-4 yolu dışındaki kaçış yollarını aktive edebilir.
- Bu değişiklikler bağışıklık sisteminden kaçışı kalıcı hale getirebilir.
Emilim
- İntravenöz (IV) infüzyon yoluyla uygulanır ve dolayısıyla emilim basamağı atlanır, ilacın tamamı doğrudan sistemik dolaşıma geçer.
- Uygulama süresi: 60 dakikalik infüzyon şeklindedir.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 15–20 litre
- Bu değer, tremelimumab’ın öncelikle damar içi ve interstisyel sıvı bölgesinde kaldığını gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir.
- Dokuya penetrasyonu sınırlıdır, ancak lenf düğümleri ve tümör mikroçevresine ulaşabilir.
Metabolizma
- Tremelimumab, karaciğer enzimleriyle metabolize edilmez (örneğin CYP450 enzimleriyle).
- Diğer IgG1 sınıfı monoklonal antikorlar gibi, vücut tarafından protein yapılarının doğal yıkım mekanizmaları ile (retiküloendotelyal sistemde) parçalanır.
- Yıkımda enzimatik hidroliz (lizozomal proteoliz) rol oynar.
Atılım
- Yarı ömrü (t1/2): Yaklaşık 22 gün
- Atılım, klasik böbrek veya karaciğer yollarıyla değil, retiküloendotelyal sistem ve fagositoz yoluyla olur.
- Bu nedenle karaciğer veya böbrek yetmezliğinde farmakokinetiği ciddi şekilde değişmez.
Doz Aralığı
Ameliyat Edilemeyen Hepatoselüler Karsinom
Imjudo genellikle durvalumab (Imfinzi) ile birlikte kullanılır. Bu kombinasyon “STRIDE” protokolü olarak bilinir. Bu protokolde, Imjudo yalnızca bir kez uygulanır. Bu tek doz 300 mg’dır ve intravenöz (IV) infüzyon şeklinde, yaklaşık 60 dakika sürede verilir. Takiben, hasta durvalumab monoterapisiyle tedaviye devam eder (her 4 haftada bir 1500 mg IV).
Metastatik Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri
Imjudo, durvalumab ve platin bazlı kemoterapi ile birlikte kullanılır. Bu durumda Imjudo daha düşük dozda ama çoklu olarak uygulanır. Önerilen doz, 75 mg intravenöz yoldan, her 3 haftada bir olmak üzere toplamda 4 kez verilmesidir. Bu tedavi, ilk 4 kürde platin bazlı kemoterapi ile eş zamanlı verilir. Daha sonra durvalumab tek başına idame tedavisi olarak devam eder (her 4 haftada bir 1500 mg IV).
Genel olarak, Imjudo uygulaması öncesinde zorunlu bir premedikasyon önerilmez. Ancak nadiren görülebilecek infüzyon ilişkili reaksiyonlara karşı, özellikle daha önce benzer immünoterapilere karşı duyarlılığı olan hastalarda, hekimin uygun gördüğü durumlarda premedikasyon yapılabilir. Bu, genellikle hafif düzeyde antihistaminik (örneğin difenhidramin), ateş düşürücü (asetaminofen) veya düşük doz kortikosteroid şeklinde olabilir. Karar, hastanın klinik öyküsüne göre bireyselleştirilmelidir.
İlaç Etkileşimleri
- Karaciğer Enzimlerini Etkilemez: Tremelimumab, karaciğerde CYP3A4, CYP2D6 gibi enzimlerle metabolize edilmediği için bu enzimleri etkileyen ilaçlarla klasik bir etkileşim oluşturmaz. Bu da birçok ilacın birlikte güvenle kullanılabileceği anlamına gelir.
- Bağışıklık Sistemini Baskılayan İlaçlarla Kombinasyon Sakıncalıdır:Tremelimumab’ın etkisi, bağışıklık sisteminin aktive edilmesine dayanır. Bu nedenle, sistemik kortikosteroidler (örn. prednizon, deksametazon) veya diğer immünsupresif ilaçlar (örn. siklosporin, takrolimus) ile eş zamanlı kullanımı önerilmez, çünkü bu ilaçlar tremelimumab’ın bağışıklık uyarıcı etkisini zayıflatabilir.
- Aşılarla Etkileşim: Canlı virüs aşılarının (örn. sarı humma, kızamık, kabakulak, BCG) tremelimumab tedavisi sırasında veya kısa süre sonrasında uygulanması önerilmez. Bağışıklık sisteminin değişmiş olması, enfeksiyon riskini artırabilir veya aşı etkinliğini düşürebilir.
- Diğer İmmünoterapilerle Kombinasyon: Tremelimumab genellikle durvalumab (anti-PD-L1) ile birlikte uygulanır. Bu kombinasyon, birbirini tamamlayan immün yolları hedef alır ve sinerjistik etki sağlar. Ancak başka immünoterapilerle birlikte kullanımı yalnızca klinik çalışmalarla değerlendirilmelidir.
- İnfüzyon Öncesi Destek İlaçları: Tremelimumab infüzyonundan önce, bazı hastalarda alerjik reaksiyon riskine karşı antihistaminik veya antipiretik gibi premedikasyonlar verilebilir. Bu ilaçlarla ciddi bir etkileşim beklenmez.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Bağışıklık Sistemi Kaynaklı Yan Etkiler (Immün aracılı toksisiteler)
Tremelimumab, T hücrelerini aktive ettiği için vücudun kendi dokularına saldırması sonucu çeşitli organlarda iltihabi reaksiyonlar oluşabilir:
- Pnömonitis: (Akciğer iltihabı ) nefes darlığı, öksürük, ateş
- Kolit: (Bağırsak iltihabı) ishal, karın ağrısı, kanlı dışkı
- Hepatit: (Karaciğer iltihabı) karın sağ üst kadran ağrısı, sarılık, transaminaz yükselişi
- Endokrinopatiler: (Tiroid, hipofiz, adrenal bezlerde fonksiyon bozuklukları) yorgunluk, kilo değişimi, baş ağrısı, hipotansiyon
- Nefrit: ( Böbrek iltihabı) kreatinin yükselmesi, böbrek fonksiyon bozulması
- Dermatolojik reaksiyonlar: Döküntü, kaşıntı, nadiren ciddi cilt döküntüleri
- Pankreatit: Nadiren pankreas iltihabı
Bu etkiler genellikle kortikosteroidlerle tedavi edilir. Erken tanı ve hızlı müdahale önemlidir.
İnfüzyon Reaksiyonları
İlacın damar içine verilmesi sırasında:
- Titreme, ateş, baş dönmesi, halsizlik veya anafilaksi gelişebilir.
Genellikle hafif ve geçici olsa da, ciddi reaksiyonlarda infüzyonun durdurulması gerekebilir.
Embriyo-Fetal Toksisite
- Hamilelikte kullanım önerilmez. CTLA-4 yolu embriyonik bağışıklık toleransı için önemlidir.
- Doğurganlık çağındaki kadınlarda, tedavi süresince ve tedaviden sonra en az 3 ay süreyle etkin doğum kontrolü uygulanmalıdır.
Eş Zamanlı Steroid veya İmmünsüpresan Kullanımı
- Sistemik kortikosteroidler (örn. prednizon) veya bağışıklık baskılayıcı ilaçlar, tremelimumab’ın bağışıklık sistemi üzerindeki etkisini zayıflatabilir.
- Gerekmedikçe birlikte kullanılmamalıdır.
Aşı Uygulamaları
- Canlı virüs aşıları, tedavi sırasında ve sonrasında belirli bir süre uygulanmamalıdır.
- İnaktive (ölü) aşılar tercih edilmelidir ve bağışıklık yanıtı düşük olabilir.
Laboratuvar Takipleri
Tedavi öncesinde ve sırasında düzenli olarak aşağıdaki parametreler izlenmelidir:
- Karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, bilirubin)
- Böbrek fonksiyon testleri (kreatinin)
- Tiroid hormonları (TSH, fT4)
- Tam kan sayımı (anemi, lökopeni, lenfosit düşüklüğü)
Yan Etkiler
- AST artışı: %30
- ALT artışı: %28
- Hemoglobin düşüklüğü: %25
- Döküntü (rash): %24
- Sodyum düşüklüğü: %22
- İshal: %20
- Yorgunluk: %19
- Bilirubin artışı: %18
- Kaşıntı (pruritüs): %16
- Kas-iskelet sistemi ağrısı: %15
- Alkalen fosfataz artışı: %15
- Karın ağrısı: %14
- Bulantı: %13
- Lenfosit düşüklüğü: %13
- Kusma: %10
- Ateş: %10
- Baş ağrısı: %9
- Eklem ağrısı (artralji): %8
- Hipotiroidi: %7
